ديفيراسيروكس (Deferasirox)

نظرة عامة على المنتج

ديفيراسيروكس (رمزا التطوير ICL-670／CGP-72670)، طوّرته شركة Novartis السويسرية ويُسوق باسم Exjade، وهو أول مخلّب حديد فموي صالح للاستخدام الروتيني اعتمده FDA الأمريكية، ويُوصى به في أوروبا كعلاج خط أول لمرضى الثلاسيميا فوق 6 سنوات المصابين بفرط الحمل الحديدي.

التصميم البنيوي: يتركّز الجزيء حول حلقة 1,2,4-تريازول، مع مجموعة o-هيدروكسي فينيل عند كل من الموضعين 3 و5 ومجموعة p-كربوكسي فينيل عند الموضع 1 (N1). تشكّل ذرات أكسجين مجموعتي الهيدروكسيل الفينولية، مع ذرة نيتروجين من حلقة التريازول، موقع التناسق ثلاثي الأسنان.

آلية التخليص: ديفيراسيروكس عالي الانتقائية للحديد الثلاثي (Fe³⁺)؛ جزيئان من ديفيراسيروكس يخلّبان أيون Fe³⁺ واحداً (نسبة ستيكيومترية 2:1)، مكوّنَين معقّد حديد مستقراً. هذه النسبة 2:1 هي مفتاح فعاليته كجزيء صغير في إزالة حديد الجسم — وتفسّر أيضاً لماذا جرعته المُعطاة (mg/kg) أعلى بكثير من سعته التخليصية.

مسار الطرح: يُطرَح معقّد الحديد أساساً عبر الصفراء／البراز (على خلاف ديفيروكسامين الذي يُطرَح أساساً في البول)، وهو أحد أسباب فعاليته في فرط الحمل الحديدي النقلي (يترسب الحديد أساساً في الجهاز الشبكي البطاني للكبد والطحال ونقي العظام).

الاستقلاب: الاستقلاب التأكسدي المحفّز بـ CYP450 ثانوي في البشر (نحو 8%)؛ الغلوكورونيدة هي مسار الاستقلاب الرئيسي، يتبعها الطرح الصفراوي.

القيمة السريرية: أظهرت التجارب السريرية من الطورين II وIII ودراسات الحرائك الدوائية ملف سلامة وتحمل ملائماً، وخفضاً كبيراً لعبء الحديد القلبي والكبدي، وإعطاءً فموياً بامتثال أفضل للمرضى مقارنة بديفيروكسامين الذي يتطلب التسريب تحت الجلد/الوريدي.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP／USP／EP (أدرجت EP المعيارين المرجعيين “Deferasirox for system suitability CRS” و”Deferasirox CRS”، ما يشير إلى وجود مونوغراف EP له)

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الدرجة الكاشفية عادة ≥98.0% (HPLC)

• رقم CAS: 201530-41-8 (EINECS 685-491-5؛ UNII V8G4MOF2V9؛ MDL MFCD09951804／MFCD09751362)

• الصيغة الجزيئية: C₂₁H₁₅N₃O₄

• الوزن الجزيئي: 373.36 (متطابق عبر ChemicalBook والصفحات المشتقة من CAS وMOLBASE)؛ تسجل TCI 373.37؛ وتُذكر أيضاً قيم محسوبة 373.362／373.368／373.4. الكتلة الدقيقة 373.1063

• المظهر: مسحوق صلب أبيض مائل إلى أبيض؛ وتصفه TCI بأنه مسحوق أو بلورات بيضاء إلى رمادية إلى بنية؛ وتسجل المراجع التبلور من الإيثانول

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 260–262 ℃ (متطابقة عبر ChemicalBook و科普中国 و化源网 وMOLBASE وGuidechem ومصادر أخرى؛ القيمة الموصى بها). ملاحظة: يسجل CAS Common Chemistry 256–258 ℃، بفارق نحو 4 ℃ عن النطاق أعلاه — وكلتاهما قيم مقاسة/مسجلة من مصادرها، وليستا قياسات متكررة في الظروف نفسها؛ يجب ذكر المصدر عند الاقتباس. القيم أعلاه أيضاً ليست نقاط انصهار دستورية رسمية قابلة للتحقق العام

• الدوران الضوئي النوعي: غير منطبق — الجزيء لا يحتوي على مركز كايرالي (لا مركز فراغي، ولا مركز تماكب هندسي E／Z)

• الاسم الكيميائي: 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid؛ IUPAC: 4-[3,5-bis(2-hydroxyphenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]benzoic acid

• الكيمياء الفراغية: لا توجد مراكز فراغية؛ توجد اختلافات في الوصف التوتومري داخل الجزيء لـ 1H-1,2,4-triazole (الشكلان 1H و3H)

• الذوبانية: ذوّاب في DMSO (نحو 10 mg/mL)؛ ضعيف الذوبان في الأسيتون؛ ضعيف جداً في الميثانول والإيثانول؛ عملياً غير ذواب في الماء (الذوبانية المائية نحو 0.02 mg/L عند 25 ℃؛ وتسجل مصادر أخرى 0.038 mg/mL عند 37 ℃). هذه الذوبانية المائية المنخفضة للغاية هي المشكلة الجوهرية المطلوب حلها في تطوير التركيبات الفموية

• ثابت التفكك الحمضي (pKa): pKa1 = 4.57، pKa2 = 8.71، pKa3 = 10.56 (Nick)؛ في نظام ماء/DMSO (C_DMSO = 0.20)، مذكور pKa1 = 4.61، pKa2 = 10.12، pKa3 = 12.08 (Steinhauser) — النظامان مختلفان والقيم غير قابلة للمقارنة المباشرة

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة: الكثافة نحو 1.40 ± 0.1 g/cm³ (وتسجل مصادر أخرى 1.472)؛ نقطة الغليان نحو 672.1 ± 65.0 ℃ (محسوبة)؛ نقطة الوميض نحو 360.3 ± 34.3 ℃؛ معامل الانكسار نحو 1.699؛ LogP (XLogP3 محسوب) نحو 3.8 (تتفاوت القيم كثيراً بين المصادر، من نحو 1.09 إلى نحو 6.43 — يجب ذكر طريقة الحساب عند الاقتباس)؛ مانحو روابط الهيدروجين 3／مستقبلوها 6؛ الروابط القابلة للدوران 4؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 107.95–109 Ų؛ عدد الذرات الثقيلة 28

• الأشكال الصيدلانية المسوقة: أقراص قابلة للتشتت للإعطاء الفموي بعد التشتت في معلق؛ ويتوفر أيضاً شكل أقراص مغلفة بالفيلم (Jadenu)

• ظروف التخزين: يُحمى من الضوء، يُخزن تحت غاز خامد عند 2–8 ℃؛ وتوصي بعض المصادر بالتجميد عند −20 ℃؛ يمكن تخزين محاليل DMSO عند −20 ℃ حتى شهر واحد

التطبيقات

• فرط الحمل الحديدي المزمن الناجم عن نقل الدم (الاستطباب الجوهري): لفرط الحمل الحديدي المزمن الناجم عن نقل الدم المتكرر لدى المرضى ≥2 سنة (مثل β-الثلاسيميا، وفقر الدم المنجلي، والمتلازمات النقوية التنسجية، وغيرها من الأمراض التي تتطلب نقل دم طويل الأمد)

• فرط الحمل الحديدي في متلازمات الثلاسيميا غير المعتمدة على نقل الدم (NTDT): لعلاج فرط الحمل الحديدي لدى مرضى متلازمات الثلاسيميا غير المعتمدة على نقل الدم (معتمد في بعض البلدان/المناطق)

• الفائدة السريرية: يخفض بشكل كبير عبء الحديد القلبي والكبدي والتلف العضوي المرتبط بفرط الحمل الحديدي؛ والإعطاء الفموي يحسّن امتثال المرضى بشكل كبير مقارنة بديفيروكسامين الذي يتطلب التسريب تحت الجلد أو الوريدي

• اتجاهات بحثية/توسعية: تذكر المراجع تأثيرات مؤيدة للموت الخلوي المبرمج لديفيراسيروكس على خلايا ابيضاض الدم النقوي في المختبر وفي الجسم الحي (مستهدفاً الكاسباز)، مظهراً تأثيرات مضادة لابيضاض الدم مستقلة عن حالة الحديد؛ كما استكشفت الدراسات استخدامه في الخلل الكلوي العكوس الناجم عن متلازمة فانكوني — كل ما سبق اتجاهات بحثية وليست استطبابات معتمدة

• أبحاث علم الأدوية والآليات: يُستخدم في دراسات التخليص الانتقائي لـ Fe³⁺، وتحديد النسبة الستيكيومترية 2:1 للتخليص وثوابت استقرار المعقّد، ونماذج حيوانية لاستقلاب الحديد وفرط الحمل الحديدي، وتأثيرات مخلّبات الحديد على تكاثر الخلايا الورمية وموتها المبرمج

• التصنيع والتركيب: يُستخدم في تطوير تركيبات الأقراص القابلة للتشتت (معلق فموي) والأقراص المغلفة بالفيلم؛ ولأن المادة الفعالة عملياً غير ذوابة في الماء، فإن جوهر عمل التركيب هو تحسين الترطيب والتشتت والتحلل؛ وتشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع المواد ذات الصلة (لا سيما نواتج اصطناع حلقة التريازول الثانوية والمتماكبات ثنائية الفينول المستبدلة)، والقياس الكمي، والشكل البلوري، والمذيبات المتبقية؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، والمواد المرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO／CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة (API) مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ وليس للاستخدام السريري من المستخدم النهائي أو للإرشاد الذاتي للتداوي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية يجب أن يصفه طبيب ذو خبرة في علاج فرط الحمل الحديدي، مع مراقبة منتظمة لفيريتين المصل ووظائف الكبد والكلى والسمع والبصر. التفاعلات الضارة الشائعة تشمل التفاعلات المعدية المعوية (الغثيان، القيء، الإسهال، ألم البطن)، والطفح الجلدي، وارتفاع ترانس أمينازات المصل. المخاطر التي تتطلب مراقبة مركزة تشمل القصور الكلوي (ارتفاع كرياتينين المصل، بيلة بروتينية، متلازمة فانكوني)، وأذية الكبد (فشل كبدي نادر لكنه قد يكون قاتلاً)، والنزف المعدي المعوي (خاصة لدى كبار السن والمرضى على العلاج المصاحب بمضادات التخثر/مضادات الصفيحات — أُبلغ عن نزف معدي معوي قاتل)، وكبت النقي (نقص خلايا الدم). المرضى المصابون بقصور كلوي شديد (تصفية الكرياتينين <40 mL/min) أو قصور كبدي يجب أن يستخدموا بحذر أو لا يستخدموا إطلاقاً، مع تعديل الجرعة أو الإيقاف وفق البطاقة. تصنيف GHS للمادة الفعالة: سمية فموية حادة فئة 4 وخطر مائي حاد فئة 1 (H302، H410، WGK 3). عند التعامل، ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية للعين/الوجه؛ تجنّب استنشاق الغبار، ويُمنع منعاً باتاً الإطلاق إلى البيئة (شديد السمية للكائنات المائية مع تأثيرات طويلة الأمد).

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.