Dispersão Secada por Pulverização de Orforglipron (Orforglipron SDD)

Visão Geral do Produto

O orforglipron (códigos de desenvolvimento LY3502970/OWL-833) é o primeiro agonista de receptor GLP-1 de pequena molécula oral não peptídico aprovado do mundo; ele se liga alostericamente ao bolso transmembrana do receptor GLP-1, apresenta agonismo enviesado para a via do cAMP e recruta quase nenhuma β-arrestina.

Por que é necessária a SDD: O orforglipron é um composto altamente lipofílico de alto peso molecular (883 Da) (XLogP3 calculado 6,8, área de superfície polar topológica 144 Ų); seu sal de cálcio é explicitamente descrito na informação de prescrição dos EUA como “insoluvel em água”, e o ácido livre é igualmente insolúvel em água e insolúvel em etanol, sendo solúvel apenas em solventes orgânicos como DMSO, DMF e metanol — uma molécula típica de absorção limitada por solubilidade. A dispersão secada por pulverização (SDD) é o processo de preparação mais predominante entre as dispersões sólidas amorfas (DSA): a API e o polímero carregador são dissolvidos juntos em um solvente volátil e atomizados, depois secos instantaneamente em uma câmara aquecida; a evaporação rápida do solvente “aprisiona cineticamente” a API em nível molecular e a bloqueia dentro da matriz polimérica, formando uma solução vítrea amorfa. Esta forma elimina a barreira de energia de rede, dissolve rapidamente ao entrar no trato gastrointestinal para formar uma solução supersaturada, enquanto o polímero inibe a recristalização através de ligação de hidrogênio, aumento da viscosidade do sistema e redução da mobilidade molecular, prolongando a manutenção da supersaturação e aumentando assim o fluxo de absorção através do epitélio gastrointestinal e a exposição in vivo.

Seleção do carregador: Este produto usa copovidona (copolímero de vinilpirrolidona-vinil acetato, comumente o grau PVP/VA64) como carregador. Revisões da literatura observam que a copovidona é amplamente usada em DSAs devido às suas excelentes propriedades de processamento e menor higroscopicidade em comparação com o homopolímero de povidona; entre os 48 produtos DSA aprovados pelo FDA de 2012 a 2023, a copovidona foi o polímero carregador mais comumente usado (cerca de 49%), a secagem por pulverização foi o processo de preparação mais comumente usado (cerca de 54%), e tais produtos visam principalmente fármacos de Classe II e IV do BCS. A copovidona tem temperatura de transição vítrea de cerca de 100–111 °C e temperatura de degradação acima de 230 °C, tornando-a adequada para processamento de secagem por pulverização de moléculas sensíveis ao calor.

Relação com a forma de sal hemicalcato: O CAS 2212020-52-3 para este produto corresponde ao ácido livre de orforglipron (PubChem CID 137319706); a entrada anterior, 3008544-96-2, é seu monohidratado de sal hemicalcato. Na formulação comercializada Foundayo, a oxadiazolona existe como o sal de cálcio desprotonado, e a concentração é expressa como ácido livre de orforglipron.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP/USP/EP
• Especificação: 30% de API + 70% de copovidona (PVP/VA64); a forma de dosagem é uma dispersão secada por pulverização (SDD)
• Número CAS: 2212020-52-3 (ácido livre de orforglipron; o monohidratado de sal hemicalcato é 3008544-96-2)
• Fórmula Molecular: C₄₈H₄₈F₂N₁₀O₅ (ácido livre; o monohidratado de sal hemicalcato é C₄₈H₄₈F₂N₁₀O₅·½Ca·H₂O)
• Peso Molecular: 883,0 g/mol (PubChem, Cayman; MCE e Selleck indicam 882,96/882,97 respectivamente); massa monoisotópica 882,3777 Da; o monohidratado de sal hemicalcato é 921,02 g/mol
• Aparência: Pó secado por pulverização branco a esbranquiçado (a própria API de ácido livre é um sólido branco a esbranquiçado/amarelo pálido)
• Pureza de API (HPLC): ≥ 99,0%; o teor de API rotulado na SDD é 30,0%
• Ponto de Fusão: A SDD é amorfa e é caracterizada por temperatura de transição vítrea (Tg) em vez de ponto de fusão; o caráter amorfo e a ausência de cristalinidade residual devem ser confirmados por DSC/XRPD; nenhum ponto de fusão oficial para o ácido livre de orforglipron ou o sal de cálcio foi encontrado em materiais CHP/USP/EP, FDA ou EMA disponíveis ao público, e os 268–275 °C indicados nos COAs de alguns fornecedores são dados de fonte única e não são especificação de liberação
• Nome Químico: 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-Dimetiltetraidro-2H-piran-4-il]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-dimetilfenil)-3-[3-(4-fluoro-1-metil-1H-indazol-5-il)-2-oxo-2,3-diidro-1H-imidazol-1-il]-4-metil-4,5,6,7-tetraidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridina-5-carbonil]-1H-indol-1-il]-2-metilciclopropil]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-ona
• Centros Quirais: Ciclopropano (1S,2S) e duas posições (4S) — quatro estereocentros definidos no total
• Solubilidade da API: Livremente solúvel em DMSO (cerca de 100–125 mg/mL, necessária sonicação), DMF e diclorometano; solúvel em metanol; insolúvel em água e etanol
• Caracterização do Estado Sólido: O XRPD deve mostrar um halo amorfo sem picos de difração cristalina da API; o DSC deve mostrar uma única transição vítrea; recomenda-se confirmação conjunta por MEV, DSC e XRPD
• Armazenamento: Selar bem, proteger da luz e umidade; armazenamento refrigerado a 2–8 °C recomendado; a forma amorfa é sensível à temperatura e umidade, e o risco de recristalização deve ser controlado em ambiente seco

Aplicações

• Manejo de peso a longo prazo (obesidade/sobrepeso): Em 1º de abril de 2026, o US FDA aprovou os comprimidos Foundayo (orforglipron), como adjuvante a uma dieta de calorias reduzidas e aumento de atividade física, para redução de peso e manutenção a longo prazo em adultos com obesidade ou adultos com sobrepeso com pelo menos uma comorbidade relacionada ao peso; dose inicial 0,8 mg uma vez ao dia, escalonando para 2,5 mg após pelo menos 30 dias e para 5,5 mg após mais 30 dias, com aumentos adicionais para 9 mg, 14,5 mg e 17,2 mg com base na eficácia e tolerabilidade; a dose não é restrita por ingestão de alimento ou água
• Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2): Os programas pivotais ACHIEVE e ATTAIN de Fase III demonstraram redução dependente de dose de HbA1c e perda de peso em populações com DM2 e obesidade; a revisão regulatória para esta indicação ainda está em andamento (um comitê da EMA emitiu opiniões positivas para obesidade e diabetes tipo 2, e um pedido de comercialização foi apresentado na China); consulte os últimos anúncios oficiais para o status de aprovação formal
• Desenvolvimento de tecnologia de melhoria de solubilidade para fármacos pouco solúveis: Como intermediário de dispersão sólida amorfa para uma molécula de Classe II do BCS (baixa solubilidade, alta permeabilidade), usado para rastreamento de carregador DSA, otimização de carga de fármaco e razão fármaco-polímero, estudos de supersaturação e inibição de recristalização e avaliação de correlação in vitro-in vivo (CIVIVR) de dissolução e exposição
• Formulação e fabricação: Adequado para desenvolvimento de formulações de formas de dosagem sólidas orais como comprimidos e cápsulas, otimização de uniformidade de teor e homogeneidade de mistura, desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade e escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO desde os estágios clínicos até a comercialização

Aviso de Segurança: Este produto é um intermediário farmacêutico/intermediário de formulação destinado exclusivamente para uso de pesquisa e fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de automedicação. O rótulo da formulação comercializada carrega um aviso em caixa para tumores de células C da tireoide; é contraindicado em pacientes com histórico pessoal ou familiar de carcinoma medular da tireoide ou em pacientes com síndrome de neoplasia endócrina múltipla tipo 2 (MEN 2).

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