Orforglipron Spray-Dried Dispersion (Orforglipron SDD)

Présentation du produit

L’orforglipron (codes de développement LY3502970/OWL-833) est le premier agoniste oral non peptidique du récepteur du GLP-1 de petite molécule approuvé au monde ; il se lie de manière allostérique à la poche transmembranaire du récepteur du GLP-1, présente un agonisme biaisé vers la voie de l’AMPc et ne recrute pratiquement pas de β-arrestine.

Pourquoi la SDD est nécessaire : L’orforglipron est un composé hautement lipophile de poids moléculaire élevé (883 Da) (XLogP3 calculé 6,8, surface polaire topologique 144 Ų) ; son sel calcique est explicitement décrit dans l’information de prescription américaine comme « insoluble dans l’eau », et l’acide libre est également insoluble dans l’eau et insoluble dans l’éthanol, n’étant soluble que dans des solvants organiques tels que le DMSO, le DMF et le méthanol — une molécule typique dont l’absorption est limitée par la solubilité. La dispersion séchée par atomisation (SDD) est le procédé de préparation le plus courant parmi les dispersions solides amorphes (ASD) : l’API et le polymère support sont co-dissous dans un solvant volatil puis atomisés, puis séchés instantanément dans une chambre chauffée ; l’évaporation rapide du solvant « piège cinétiquement » l’API au niveau moléculaire et le verrouille dans la matrice polymère, formant une solution vitreuse amorphe. Cette forme élimine la barrière d’énergie réticulaire, se dissout rapidement en entrant dans le tractus gastro-intestinal pour former une solution sursaturée, tandis que le polymère inhibe la recristallisation par liaisons hydrogène, augmentation de la viscosité du système et réduction de la mobilité moléculaire, prolongeant le maintien de la sursaturation et améliorant ainsi le flux d’absorption à travers l’épithélium gastro-intestinal et l’exposition in vivo.

Choix du support : Ce produit utilise la copovidone (copolymère vinylpyrrolidone-acétate de vinyle, couramment le grade PVP/VA64) comme support. La littérature de synthèse note que la copovidone est largement utilisée dans les ASD en raison de ses excellentes propriétés de traitement et de son hygroscopicité plus faible que le povidone homopolymère ; parmi les 48 produits ASD approuvés par la FDA de 2012 à 2023, la copovidone était le polymère support le plus couramment utilisé (environ 49 %), le séchage par atomisation le procédé de préparation le plus courant (environ 54 %), et ces produits ciblent principalement les médicaments de classe II et IV du BCS. La copovidone a une température de transition vitreuse d’environ 100–111 °C et une température de dégradation supérieure à 230 °C, ce qui la rend adaptée au traitement par séchage par atomisation de molécules thermosensibles.

Relation avec la forme sel hémicalcique : Le CAS 2212020-52-3 de ce produit correspond à l’acide libre d’orforglipron (PubChem CID 137319706) ; la fiche précédente, 3008544-96-2, est son sel hémicalcique monohydraté. Dans la formulation commercialisée, les comprimés de Foundayo, l’oxadiazolone existe sous forme de sel calcique déprotoné, et le dosage est exprimé en acide libre d’orforglipron.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP
• Spécification : 30 % d’API + 70 % de copovidone (PVP/VA64) ; la forme pharmaceutique est une dispersion séchée par atomisation (SDD)
• Numéro CAS : 2212020-52-3 (acide libre d’orforglipron ; le sel hémicalcique monohydraté est 3008544-96-2)
• Formule moléculaire : C₄₈H₄₈F₂N₁₀O₅ (acide libre ; le sel hémicalcique monohydraté est C₄₈H₄₈F₂N₁₀O₅·½Ca·H₂O)
• Poids moléculaire : 883,0 g/mol (PubChem, Cayman ; MCE et Selleck indiquent respectivement 882,96/882,97) ; masse monoisotopique 882,3777 Da ; le sel hémicalcique monohydraté fait 921,02 g/mol
• Aspect : Poudre séchée par atomisation blanche à blanc cassé (l’API acide libre lui-même est un solide blanc à blanc cassé/jaune pâle)
• Pureté de l’API (HPLC) : ≥ 99,0 % ; la teneur étiquetée en API dans la SDD est de 30,0 %
• Point de fusion : La SDD est amorphe et est caractérisée par la température de transition vitreuse (Tg) plutôt que par le point de fusion ; le caractère amorphe et l’absence de cristallinité résiduelle doivent être confirmés par DSC/XRPD ; aucun point de fusion officiel pour l’acide libre d’orforglipron ou le sel calcique n’a été trouvé dans les documents CHP/USP/EP, FDA ou EMA accessibles au public, et les 268–275 °C indiqués sur les COA de certains fournisseurs constituent une donnée à source unique et non une spécification de libération
• Nom chimique : 3-[(1S,2S)-1-[5-[(4S)-2,2-Diméthyltétrahydro-2H-pyran-4-yl]-2-[(4S)-2-(4-fluoro-3,5-diméthylphényl)-3-[3-(4-fluoro-1-méthyl-1H-indazol-5-yl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl]-4-méthyl-4,5,6,7-tétrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-5-carbonyl]-1H-indol-1-yl]-2-méthylcyclopropyl]-1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one
• Centres chiraux : (1S,2S) cyclopropane et deux positions (4S) — quatre stéréocentres définis au total
• Solubilité de l’API : Très soluble dans le DMSO (environ 100–125 mg/mL, sonication requise), le DMF et le dichlorométhane ; soluble dans le méthanol ; insoluble dans l’eau et l’éthanol
• Caractérisation de l’état solide : Le XRPD doit montrer un halo amorphe sans pics de diffraction cristallins de l’API ; le DSC doit montrer une transition vitreuse unique ; une confirmation conjointe par MEB, DSC et XRPD est recommandée
• Conservation : Fermer hermétiquement, protéger de la lumière et de l’humidité ; conservation réfrigérée à 2–8 °C recommandée ; la forme amorphe est sensible à la température et à l’humidité, et le risque de recristallisation doit être maîtrisé dans un environnement sec

Applications

• Prise en charge à long terme du poids (obésité/surpoids) : Le 1er avril 2026, la FDA américaine a approuvé les comprimés de Foundayo (orforglipron), en complément d’un régime hypocalorique et d’une activité physique accrue, pour la réduction pondérale et le maintien à long terme chez les adultes atteints d’obésité ou les adultes en surpoids présentant au moins une comorbidité liée au poids ; dose initiale 0,8 mg une fois par jour, avec escalation à 2,5 mg après au moins 30 jours puis à 5,5 mg après 30 jours supplémentaires, avec des augmentations ultérieures à 9 mg, 14,5 mg et 17,2 mg selon l’efficacité et la tolérance ; la prise n’est pas limitée par l’alimentation ou l’ingestion d’eau
• Diabète de type 2 (DT2) : Les programmes pivots de phase III ACHIEVE et ATTAIN ont démontré une réduction dose-dépendante de l’HbA1c et une perte de poids dans les populations DT2 et obèses ; l’examen réglementaire pour cette indication est toujours en cours (un comité de l’EMA a rendu des avis positifs pour l’obésité et le diabète de type 2, et une demande d’autorisation de mise sur le marché a été déposée en Chine) ; se référer aux dernières annonces officielles pour le statut d’approbation formel
• Développement de technologies d’amélioration de la solubilité pour les médicaments peu solubles : En tant qu’intermédiaire de dispersion solide amorphe pour une molécule de classe II du BCS (faible solubilité, perméabilité élevée), utilisé pour le criblage de supports ASD, l’optimisation de la charge en médicament et du rapport médicament-polymère, les études de sursaturation et d’inhibition de la recristallisation, et l’évaluation de la corrélation in vitro-in vivo (IVIVC) entre dissolution et exposition
• Formulation et fabrication : Convient au développement de formulations de formes orales solides telles que comprimés et gélules, à l’optimisation de l’uniformité de teneur et de l’homogénéité des mélanges, au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO des phases cliniques jusqu’à la commercialisation

Avis de sécurité : Ce produit est un intermédiaire pharmaceutique/intermédiaire de formulation destiné exclusivement à un usage de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. L’étiquette de la formulation commercialisée comporte un avertissement encadré concernant les tumeurs des cellules C thyroïdiennes ; il est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux de carcinome médullaire de la thyroïde ou chez les patients atteints du syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM 2).

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.