Cloreto de Mivacúrio

Visão Geral do Produto

O cloreto de mivacúrio é um relaxante muscular não despolarizante de bencilisoquinolínio: um dicloreto de bis-amônio quaternário simétrico no qual duas unidades de 6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxibenzil)tetraidroisoquinolínio estão unidas por uma cadeia de ligação diéster contendo um grupo (E)-oct-4-enedioil.

Origem mecanística do “curta duração”: As duas ligações éster na molécula são rapidamente hidrolisadas pela colinesterase plasmática (butirilcolinesterase) a metabólitos sem atividade bloqueadora neuromuscular. É exatamente por isso que tem curta duração com recuperação rápida — e também a origem de sua contraindicação clínica mais importante (ver o final desta página).

Por que é uma mistura: O mivacúrio é uma mistura de três estereoisômeros — o diéster trans-trans (1R,1’R,2S,2’S), o diéster cis-trans (1R,1’R,2R,2’S) e o diéster cis-cis (1R,1’R,2R,2’R) — numa proporção de aproximadamente 60:35:6. Os isômeros trans-trans e cis-trans juntos representam 92%–96%; estudos em modelos de gato mostram que suas potências bloqueadoras neuromusculares não diferem significativamente uma da outra nem do mivacúrio como um todo, enquanto o isômero cis-cis é cerca de um décimo tão potente quanto os outros dois. Portanto, esta mistura é considerada farmaceuticamente como uma única substância ativa, e o controle de qualidade deve controlar a proporção dos três isômeros simultaneamente.

Perfil farmacológico: Antagoniza competitivamente os receptores de acetilcolina nicotínicos na placa motora, bloqueando a ação da acetilcolina para produzir relaxamento muscular esquelético; não causa despolarização nem fasciculação. A ED95 (dose média necessária para suprimir a resposta de contração do adutor polegar à estimulação do nervo ulnar em 95%) é aproximadamente 0,07 mg/kg.

Especificações Técnicas

• Padrões: CHP/USP/EP

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); a monografia de formulação da ChP e os padrões de registro de importação exigem controle em relação à quantidade rotulada

• Número CAS: 106861-44-3 (EINECS; UNII 600ZG213C3; KEGG DRUG D00763; ChEBI 6959; PubChem CID 5281080)

• Fórmula Molecular: C₅₈H₈₀Cl₂N₂O₁₄

• Peso Molecular: 1100,17 (Selleck, US Biological, registro TCI 1100,18); a ChP e vários rótulos registram 1100,18; massa exata 1098,500

• Aparência: Sólido amorfo de cor esbranquiçada a amarela (monografia de produto HCSC); alguns fornecedores descrevem como um sólido branco a amarelo pálido ou pó cristalino branco

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de Fusão: Decompõe-se a cerca de 125 ℃ (monografia de produto canadense MIVACRON; recomendado). Fornecedores adicionalmente registram 96 ℃ (decomposição) e >96 ℃ (decomposição) — as fontes diferem consideravelmente e todas descrevem “decomposição” em vez de fusão verdadeira; ao citar, indique a fonte e o método de medição; um sólido amorfo em si não tem ponto de fusão cristalino definido

• Rotação Específica: [α]D²⁰ −62,7° (C=1,9, água); outras fontes registram −63° a −56° (c=1,9, H₂O). Nota: este produto é uma mistura de três estereoisômeros; a rotação específica varia com a composição de isômeros, portanto os limites devem ser estabelecidos de acordo com a proporção real de isômeros de cada lote

• Nome Químico: dicloreto de (E)-(1R,1’R)-2,2’-[4-octenedioilbis(oxipropileno)]bis[1,2,3,4-tetra hidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxibenzil)isoquinolínio]

• Estereoquímica: Mistura de três estereoisômeros (trans-trans : cis-trans : cis-cis ≈ 60:35:6), 2 centros estereogênicos definidos, 2 centros estereogênicos indefinidos, 1 configuração de dupla ligação definida (E)

• Solubilidade: Solúvel em água, etanol e 1-octanol; solubilidade em grau de reagente em DMSO, água e etanol todas até 100 mg/mL; ligeiramente solúvel em clorofórmio e metanol. Higroscópico

• Coeficiente de Partição: 0,015 (sistema 1-octanol/água destilada, 25 ℃)

• Características de Ionização: Sal de amônio quaternário; totalmente ionizado nas concentrações testadas; não pode ser atribuído pKa

• Parâmetros Físico-Químicos Calculados: LogP cerca de 2,955; área de superfície polar topológica cerca de 144,9–145 Ų; doadores de ligação de hidrogênio 0 / aceitadores 14; ligações rotáveis 30; contagem de átomos pesados 76

• Parâmetros de Formulação: Injeção pH 3,5–5,5, concentração 2 mg/mL (calculada como mivacúrio); concentrações chinesas 5 mL:10 mg e 10 mL:20 mg; também disponível como frascos de dose única de 10 mL e frascos de dose múltipla de 20 mL e 50 mL contendo 0,9% de álcool benzílico

• Armazenamento: Fortemente higroscópico — selar bem, proteger da luz, armazenar a 2–8 ℃, não congelar (rótulo chinês); alguns padrões de referência recomendam −20 ℃ sob gás inerte; a API deve ser mantida em ambiente seco

Aplicações

• Adjuvante à anestesia geral (indicação principal): Como agente bloqueador neuromuscular não despolarizante, altamente seletivo e de curta duração, usado para relaxar o músculo esquelético para facilitar a intubação traqueal e a ventilação mecânica. Adequado para procedimentos cirúrgicos curtos, cirurgias de emergência de curta a média duração e cirurgias ambulatoriais

• Posologia e administração (adultos, injeção intravenosa): ED95 aproximadamente 0,07 mg/kg (faixa 0,06–0,09 mg/kg); faixa de dose única recomendada em adultos saudáveis é 0,07–0,25 mg/kg. A duração do bloqueio neuromuscular é relacionada à dose: doses de 0,07, 0,15, 0,20 e 0,25 mg/kg produzem durações de bloqueio efetivo de aproximadamente 13, 16, 20 e 23 minutos, respectivamente. Para doses ≤0,15 mg/kg, o tempo de injeção pode ser 5–15 segundos; doses mais altas devem ser injetadas ao longo de mais de 30 segundos para reduzir o risco de reações cardiovasculares

• Esquemas de dosagem para intubação traqueal: ① 0,2 mg/kg injetado ao longo de mais de 30 segundos produz boas condições de intubação em 2–2,5 minutos; ② 0,25 mg/kg em doses divididas (0,15 mg/kg primeiro, depois 0,1 mg/kg após 30 segundos) produz boas condições de intubação em 1,5–2,0 minutos após a primeira dose

• Pesquisa em farmacologia e mecanismo: Usado para estudos de antagonismo competitivo de receptores de acetilcolina nicotínicos na junção neuromuscular, cinética de hidrólise por colinesterase plasmática e avaliação de metabólitos, comparação de estrutura-atividade de relaxantes musculares de bencilisoquinolínio versus aminosteroides, e pesquisa metodológica sobre monitoramento neuromuscular (TOF, contração única)

• Formulação e fabricação: Usado para o desenvolvimento de formulações de injeções (2 mg/mL); os excipientes são ácido clorídrico (para ajuste de pH) e água para injeção, sem conservante antimicrobiano — cada frasco é para uso em um único paciente; frascos de dose múltipla contêm 0,9% de álcool benzílico. Incompatibilidades: não misturar com soluções fortemente alcalinas (ex., soluções de barbituratos); compatível com injeção de dextrose a 5%, injeção de cloreto de sódio a 0,9%, injeção de dextrose e cloreto de sódio a 5%, injeção de Ringer lactato e dextrose a 5% em injeção de Ringer lactato; quando diluído a 0,5 mg/mL, é física e quimicamente estável em sacos de PVC à temperatura ambiente por 24 horas. Pontos-chave de controle de fabricação incluem a proporção e o teor total dos três estereoisômeros, substâncias relacionadas (produtos de hidrólise de éster), pH (3,5–5,5) e controle de umidade (higroscopicidade); adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, e escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de Segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente para uso industrial, de pesquisa e de fabricação farmacêutica em conformidade; não se destina para uso clínico final ou orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento de prescrição e deve ser utilizado por anestesiologistas treinados em ambientes equipados para intubação traqueal, ventilação artificial e terapia com oxigênio. Contraindicações: pacientes com hipersensibilidade conhecida ao mivacúrio; mulheres grávidas (atualmente não há dados sobre o uso na gravidez); pacientes conhecidos ou suspeitos de serem homozigotos para o gene atípico da colinesterase plasmática — porque eles carecem da capacidade de hidrolisar este produto, pode resultar em bloqueio neuromuscular prolongado. A duração da ação pode ser marcadamente prolongada em pacientes com comprometimento renal ou hepático e naqueles com atividade reduzida de colinesterase plasmática (ex., gravidez, doença hepatorenal, efeitos de certos fármacos). Usar com cautela em pacientes alérgicos a este produto ou a outros relaxantes musculares. Usar luvas de proteção, roupas de proteção e proteção ocular/facial ao manipular a API, e evitar inalação de poeira; as declarações de perigo GHS incluem irritação da pele (H315), irritação ocular grave (H319) e irritação respiratória (H335).

Informações do produto: entre em contato conosco. Estas informações são apenas para referência.