Cloruro de Mivacurium

Descripción General del Producto

El cloruro de mivacurium es un relajante muscular no despolarizante de tipo bencilisoquinolinio: un dicloruro de amonio bis-cuaternario simétrico en el que dos unidades de 6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxibencil)tetrahidroisoquinolinio están unidas por una cadena diéster de enlace que contiene un grupo (E)-oct-4-enedioilo.

Origen mecanístico de la “acción corta”: Los dos enlaces éster de la molécula son hidrolizados rápidamente por la colinesterasa plasmática (butirilcolinesterasa) hasta metabolitos sin actividad bloqueante neuromuscular. Esta es exactamente la razón de su acción corta y recuperación rápida —y también el origen de su contraindicación clínica más importante (véase el final de esta página).

Por qué es una mezcla: El mivacurium es una mezcla de tres estereoisómeros —el diéster trans-trans (1R,1’R,2S,2’S), el diéster cis-trans (1R,1’R,2R,2’S) y el diéster cis-cis (1R,1’R,2R,2’R)— en una proporción aproximada de 60:35:6. Los isómeros trans-trans y cis-trans representan en conjunto el 92%–96%; estudios en modelos de gato muestran que sus potencias de bloqueo neuromuscular no difieren significativamente entre sí ni respecto al mivacurium en conjunto, mientras que el isómero cis-cis es aproximadamente diez veces menos potente que los otros dos. Por lo tanto, esta mezcla se considera farmacéuticamente como una única sustancia activa, y el control de calidad debe controlar simultáneamente la proporción de los tres isómeros.

Perfil farmacológico: Antagoniza competitivamente los receptores nicotínicos de acetilcolina en la placa motora, bloqueando la acción de la acetilcolina para producir relajación del músculo esquelético; no causa despolarización ni fasciculación. La ED95 (dosis media necesaria para suprimir en un 95% la respuesta de contracción del aductor del pulgar a la estimulación del nervio cubital) es de aproximadamente 0.07 mg/kg.

Especificaciones Técnicas

• Estándares: CHP/USP/EP

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); la monografía de formulación de la ChP y las normas de registro de importación exigen el control frente a la cantidad declarada

• Número CAS: 106861-44-3 (EINECS; UNII 600ZG213C3; KEGG DRUG D00763; ChEBI 6959; PubChem CID 5281080)

• Fórmula Molecular: C₅₈H₈₀Cl₂N₂O₁₄

• Peso Molecular: 1100.17 (Selleck, US Biological, TCI registran 1100.18); la ChP y varios prospectos registran 1100.18; masa exacta 1098.500

• Apariencia: Sólido amorfo de color blanquecino a amarillo (monografía de producto de HCSC); algunos proveedores lo describen como un sólido de blanco a amarillo pálido o polvo cristalino blanco

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de Fusión: Se descompone a unos 125 ℃ (monografía de producto canadiense de MIVACRON; recomendado). Los proveedores registran adicionalmente 96 ℃ (descomposición) y >96 ℃ (descomposición) —las fuentes difieren considerablemente y todas describen “descomposición” en lugar de fusión verdadera; al citar, indique la fuente y el método de medición; un sólido amorfo en sí mismo no tiene un punto de fusión cristalino definido

• Rotación Específica: [α]D²⁰ −62.7° (C=1.9, agua); otras fuentes registran −63° a −56° (c=1.9, H₂O). Nota: este producto es una mezcla de tres estereoisómeros; la rotación específica varía con la composición de isómeros, por lo que los límites deben establecerse según la proporción real de isómeros de cada lote

• Nombre Químico: (E)-(1R,1’R)-2,2’-[4-octenedioilbis(oxipropileno)]bis[1,2,3,4-tetrahidro-6,7-dimetoxi-2-metil-1-(3,4,5-trimetoxibencil)isoquinolinio] dicloruro

• Estereoquímica: Mezcla de tres estereoisómeros (trans-trans : cis-trans : cis-cis ≈ 60:35:6), 2 estereocentros definidos, 2 estereocentros no definidos, 1 configuración de doble enlace definida (E)

• Solubilidad: Soluble en agua, etanol y 1-octanol; solubilidad de grado reactivo en DMSO, agua y etanol de hasta 100 mg/mL; ligeramente soluble en cloroformo y metanol. Higroscópico

• Coeficiente de Reparto: 0.015 (sistema 1-octanol/agua destilada, 25 ℃)

• Características de Ionización: Sal de amonio cuaternario; totalmente ionizado a las concentraciones ensayadas; no se puede asignar un pKa

• Parámetros Fisicoquímicos Calculados: LogP aprox. 2.955; superficie polar topológica aprox. 144.9–145 Ų; donores de enlaces de hidrógeno 0 / aceptores 14; enlaces rotacionales 30; número de átomos pesados 76

• Parámetros de Formulación: pH de la inyección 3.5–5.5, concentración 2 mg/mL (calculada como mivacurium); presentaciones chinas 5 mL:10 mg y 10 mL:20 mg; también disponible en viales de dosis única de 10 mL y viales multidosis de 20 mL y 50 mL que contienen 0.9% de alcohol bencílico

• Almacenamiento: Fuertemente higroscópico — cerrar herméticamente, proteger de la luz, conservar a 2–8 ℃, no congelar (prospecto chino); algunos estándares de referencia recomiendan −20 ℃ bajo gas inerte; el API debe mantenerse en un ambiente seco

Aplicaciones

• Coadyuvante de anestesia general (indicación principal): Como agente bloqueante neuromuscular no despolarizante de acción corta y altamente selectivo, se utiliza para relajar el músculo esquelético y facilitar la intubación traqueal y la ventilación mecánica. Adecuado para procedimientos quirúrgicos cortos, cirugía de urgencia de duración corta a media y cirugía ambulatoria

• Dosificación y administración (adultos, inyección intravenosa): ED95 aproximadamente 0.07 mg/kg (rango 0.06–0.09 mg/kg); el rango de dosis única recomendado en adultos sanos es de 0.07–0.25 mg/kg. La duración del bloqueo neuromuscular está relacionada con la dosis: dosis de 0.07, 0.15, 0.20 y 0.25 mg/kg producen duraciones de bloqueo efectivo de aproximadamente 13, 16, 20 y 23 minutos, respectivamente. Para dosis ≤0.15 mg/kg, el tiempo de inyección puede ser de 5–15 segundos; las dosis mayores deben inyectarse durante más de 30 segundos para reducir el riesgo de reacciones cardiovasculares

• Regímenes de dosificación para intubación traqueal: ① 0.2 mg/kg inyectados durante más de 30 segundos producen buenas condiciones de intubación en 2–2.5 minutos; ② 0.25 mg/kg en dosis divididas (0.15 mg/kg primero, luego 0.1 mg/kg después de 30 segundos) producen buenas condiciones de intubación en 1.5–2.0 minutos después de la primera dosis

• Investigación farmacológica y de mecanismo: Se utiliza para estudios de antagonismo competitivo de los receptores nicotínicos de acetilcolina en la unión neuromuscular, cinética de hidrólisis por colinesterasa plasmática y evaluación de metabolitos, comparación estructura-actividad de relajantes musculares de bencilisoquinolinio frente a aminoesteroides, e investigación metodológica sobre monitorización neuromuscular (TOF, contracción única)

• Formulación y fabricación: Se utiliza para el desarrollo de formulaciones de inyectables (2 mg/mL); los excipientes son ácido clorhídrico (para ajuste de pH) y agua para inyección, sin conservante antimicrobiano — cada vial es para uso en un solo paciente; los viales multidosis contienen 0.9% de alcohol bencílico. Incompatibilidades: no mezclar con soluciones fuertemente alcalinas (p. ej., soluciones de barbitúricos); compatible con inyección de dextrosa al 5%, inyección de cloruro sódico al 0.9%, inyección de dextrosa al 5% y cloruro sódico, inyección de Ringer lactato e inyección de dextrosa al 5% en Ringer lactato; cuando se diluye a 0.5 mg/mL, es física y químicamente estable en bolsas de PVC a temperatura ambiente durante 24 horas. Los puntos clave de control de fabricación incluyen la proporción y el contenido total de los tres estereoisómeros, sustancias relacionadas (productos de hidrólisis del éster), pH (3.5–5.5) y control de humedad (higroscopicidad); adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad y ampliación GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de Seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente al uso industrial, de investigación y de fabricación farmacéutica conforme a la normativa; no está destinado al uso clínico final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta y debe ser utilizado por anestesiólogos capacitados en entornos equipados para intubación traqueal, ventilación artificial y oxigenoterapia. Contraindicaciones: pacientes con hipersensibilidad conocida al mivacurium; mujeres embarazadas (actualmente no hay datos disponibles sobre su uso en el embarazo); pacientes conocidos o sospechosos de ser homocigotos para el gen de la colinesterasa plasmática atípica — debido a que carecen de la capacidad de hidrolizar este producto, puede producirse un bloqueo neuromuscular prolongado. La duración de la acción puede prolongarse notablemente en pacientes con insuficiencia renal o hepática y en aquellos con actividad reducida de la colinesterasa plasmática (p. ej., embarazo, enfermedad hepatorrenal, efectos de ciertos medicamentos). Usar con precaución en pacientes alérgicos a este producto u otros relajantes musculares. Use guantes de protección, ropa de protección y protección ocular/facial al manipular el API, y evite la inhalación de polvo; las declaraciones de peligro GHS incluyen irritación cutánea (H315), irritación ocular grave (H319) e irritación respiratoria (H335).

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.