Mivacurium Chloride

Présentation du produit

Le chlorure de mivacurium est un myorelaxant non dépolarisant de type benzylisoquinolinium : un dichlorure de bis-ammonium quaternaire symétrique dans lequel deux unités 6,7-diméthoxy-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)tétrahydroisoquinolinium sont reliées par une chaîne diester contenant un groupe (E)-oct-4-ènedioyle.

Origine mécanistique de l’« action brève » : Les deux liaisons ester de la molécule sont rapidement hydrolysées par la cholinestérase plasmatique (butyrylcholinestérase) en métabolites dépourvus d’activité de blocage neuromusculaire. C’est exactement pourquoi son action est brève avec une récupération rapide — et c’est aussi la source de sa contre-indication clinique la plus importante (voir la fin de cette page).

Pourquoi s’agit-il d’un mélange : Le mivacurium est un mélange de trois stéréoisomères — le diester trans-trans (1R,1’R,2S,2’S), le diester cis-trans (1R,1’R,2R,2’S) et le diester cis-cis (1R,1’R,2R,2’R) — dans un rapport d’environ 60:35:6. Les isomères trans-trans et cis-trans représentent ensemble 92 % à 96 % ; des études sur modèle félin montrent que leurs puissances de blocage neuromusculaire ne diffèrent pas significativement entre elles ni de celle du mivacurium dans son ensemble, tandis que l’isomère cis-cis est environ dix fois moins puissant que les deux autres. Par conséquent, ce mélange est considéré pharmaceutiquement comme une substance active unique, et le contrôle qualité doit contrôler simultanément le rapport des trois isomères.

Profil pharmacologique : Il antagonise de manière compétitive les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine au niveau de la plaque motrice, bloquant l’action de l’acétylcholine pour produire une relaxation des muscles squelettiques ; il ne provoque ni dépolarisation ni fasciculations. La DE95 (dose moyenne nécessaire pour supprimer de 95 % la réponse de secousse de l’adducteur du pouce à la stimulation du nerf ulnaire) est d’environ 0,07 mg/kg.

Spécifications techniques

• Normes : CHP/USP/EP

• Spécification : 0,99 (pureté ≥99,0 %, HPLC) ; la monographie ChP de la forme pharmaceutique et les normes d’enregistrement à l’importation exigent un contrôle par rapport à la quantité indiquée sur l’étiquette

• Numéro CAS : 106861-44-3 (EINECS ; UNII 600ZG213C3 ; KEGG DRUG D00763 ; ChEBI 6959 ; PubChem CID 5281080)

• Formule moléculaire : C₅₈H₈₀Cl₂N₂O₁₄

• Poids moléculaire : 1100,17 (Selleck, US Biological, TCI indiquent 1100,18) ; la ChP et diverses étiquettes indiquent 1100,18 ; masse exacte 1098,500

• Aspect : Solide amorphe blanc cassé à jaune (monographie du produit HCSC) ; certains fournisseurs le décrivent comme un solide blanc à jaune pâle ou une poudre cristalline blanche

• Pureté (HPLC) : ≥ 99,0 %

• Point de fusion : Se décompose vers 125 ℃ (monographie canadienne du produit MIVACRON ; recommandé). Les fournisseurs indiquent en outre 96 ℃ (décomposition) et >96 ℃ (décomposition) — les sources divergent considérablement et décrivent toutes une « décomposition » plutôt qu’une véritable fusion ; lors de la citation, indiquer la source et la méthode de mesure ; un solide amorphe n’a en soi pas de point de fusion cristallin défini

• Pouvoir rotatoire spécifique : [α]D²⁰ −62,7° (C=1,9, eau) ; d’autres sources indiquent −63° à −56° (c=1,9, H₂O). Remarque : ce produit est un mélange de trois stéréoisomères ; le pouvoir rotatoire spécifique varie selon la composition isomérique, les limites doivent donc être fixées en fonction du rapport isomérique réel de chaque lot

• Nom chimique : Dichlorure de (E)-(1R,1’R)-2,2’-[4-octénedioylbis(oxypropylène)]bis[1,2,3,4-tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-méthyl-1-(3,4,5-triméthoxybenzyl)isoquinolinium]

• Stéréochimie : Mélange de trois stéréoisomères (trans-trans : cis-trans : cis-cis ≈ 60:35:6), 2 stéréocentres définis, 2 stéréocentres indéfinis, 1 configuration de double liaison définie (E)

• Solubilité : Soluble dans l’eau, l’éthanol et le 1-octanol ; solubilité qualité réactif dans le DMSO, l’eau et l’éthanol pouvant atteindre 100 mg/mL ; légèrement soluble dans le chloroforme et le méthanol. Hygroscopique

• Coefficient de partage : 0,015 (système 1-octanol/eau distillée, 25 ℃)

• Caractéristiques d’ionisation : Sel d’ammonium quaternaire ; entièrement ionisé aux concentrations testées ; aucun pKa ne peut être attribué

• Paramètres physicochimiques calculés : LogP environ 2,955 ; surface polaire topologique environ 144,9–145 Ų ; donneurs de liaisons H 0 / accepteurs 14 ; liaisons rotatives 30 ; nombre d’atomes lourds 76

• Paramètres de formulation : Injection pH 3,5–5,5, concentration 2 mg/mL (calculée en mivacurium) ; dosages chinois 5 mL:10 mg et 10 mL:20 mg ; également disponible en flacons unidoses de 10 mL et en flacons multidoses de 20 mL et 50 mL contenant 0,9 % d’alcool benzylique

• Conservation : Fortement hygroscopique — fermer hermétiquement, protéger de la lumière, conserver à 2–8 ℃, ne pas congeler (étiquette chinoise) ; certaines normes de référence recommandent −20 ℃ sous gaz inerte ; l’API doit être conservé dans un environnement sec

Applications

• Adjuvant de l’anesthésie générale (indication principale) : En tant qu’agent bloquant neuromusculaire non dépolarisant hautement sélectif à action brève, utilisé pour relâcher les muscles squelettiques afin de faciliter l’intubation trachéale et la ventilation mécanique. Convient aux interventions chirurgicales courtes, à la chirurgie d’urgence de durée courte à moyenne et à la chirurgie ambulatoire

• Posologie et administration (adultes, injection intraveineuse) : DE95 environ 0,07 mg/kg (fourchette 0,06–0,09 mg/kg) ; la fourchette de dose unique recommandée chez l’adulte en bonne santé est de 0,07–0,25 mg/kg. La durée du bloc neuromusculaire est liée à la dose : des doses de 0,07, 0,15, 0,20 et 0,25 mg/kg produisent des durées de bloc efficace d’environ 13, 16, 20 et 23 minutes, respectivement. Pour des doses ≤0,15 mg/kg, la durée d’injection peut être de 5 à 15 secondes ; les doses plus élevées doivent être injectées en plus de 30 secondes pour réduire le risque de réactions cardiovasculaires

• Schémas posologiques pour l’intubation trachéale : ① 0,2 mg/kg injecté en plus de 30 secondes produit de bonnes conditions d’intubation en 2 à 2,5 minutes ; ② 0,25 mg/kg en doses fractionnées (0,15 mg/kg d’abord, puis 0,1 mg/kg après 30 secondes) produit de bonnes conditions d’intubation en 1,5 à 2,0 minutes après la première dose

• Recherche pharmacologique et mécanistique : Utilisé pour les études d’antagonisme compétitif des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine à la jonction neuromusculaire, la cinétique d’hydrolyse par la cholinestérase plasmatique et l’évaluation des métabolites, la comparaison structure-activité des myorelaxants benzylisoquinoliniques par rapport aux aminostéroïdes, et la recherche méthodologique sur la surveillance neuromusculaire (TOF, secousse unique)

• Formulation et fabrication : Utilisé pour le développement de formulations d’injections (2 mg/mL) ; les excipients sont l’acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH) et l’eau pour préparations injectables, sans conservateur antimicrobien — chaque flacon est destiné à un seul patient ; les flacons multidoses contiennent 0,9 % d’alcool benzylique. Incompatibilités : ne pas mélanger avec des solutions fortement alcalines (par ex. solutions de barbituriques) ; compatible avec l’injection de glucose à 5 %, l’injection de chlorure de sodium à 0,9 %, l’injection de glucose à 5 % et chlorure de sodium, l’injection de Ringer lactaté et l’injection de glucose à 5 % dans Ringer lactaté ; dilué à 0,5 mg/mL, il est physiquement et chimiquement stable en poches PVC à température ambiante pendant 24 heures. Les points de contrôle clés de fabrication comprennent le rapport et la teneur totale des trois stéréoisomères, les substances apparentées (produits d’hydrolyse des esters), le pH (3,5–5,5) et le contrôle de l’humidité (hygroscopicité) ; adapté au développement et à la validation de méthodes analytiques, aux études de stabilité, ainsi qu’à la montée en échelle GMP et à la fabrication sous contrat CMO/CDMO

Avis de sécurité : Ce produit est un principe actif pharmaceutique (API) destiné exclusivement à un usage industriel, de recherche et de fabrication pharmaceutique conforme ; il n’est pas destiné à un usage clinique final ni à servir de guide d’automédication. Le produit fini est un médicament sur ordonnance et doit être utilisé par des anesthésiologistes formés, dans des établissements équipés pour l’intubation trachéale, la ventilation artificielle et l’oxygénothérapie. Contre-indications : patients présentant une hypersensibilité connue au mivacurium ; femmes enceintes (aucune donnée sur l’utilisation pendant la grossesse n’est actuellement disponible) ; patients connus ou suspectés d’être homozygotes pour le gène atypique de la cholinestérase plasmatique — en raison de leur incapacité à hydrolyser ce produit, un bloc neuromusculaire prolongé peut en résulter. La durée d’action peut être nettement prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique et chez ceux dont l’activité de la cholinestérase plasmatique est réduite (par ex. grossesse, maladie hépatorénale, effets de certains médicaments). Utiliser avec prudence chez les patients allergiques à ce produit ou à d’autres myorelaxants. Porter des gants de protection, des vêtements de protection et une protection oculaire/faciale lors de la manipulation de l’API, et éviter l’inhalation de poussières ; les mentions de danger GHS comprennent l’irritation cutanée (H315), l’irritation oculaire grave (H319) et l’irritation respiratoire (H335).

Informations produit : veuillez nous contacter. Ces informations sont fournies à titre indicatif uniquement.