Loxoprofeno Sódico

Visão Geral do Produto

O Loxoprofeno Sódico (código de desenvolvimento CS-600) foi desenvolvido pela Sankyo (atual Daiichi Sankyo) do Japão e é comercializado como Loxonin (Japão) e Lesong (China, Daiichi Sankyo). É um dos poucos profármacos entre os AINEs da classe do ácido propiónico.

Significado clínico da conceção de profármaco: o loxoprofeno sódico em si praticamente não tem atividade farmacológica. Após administração oral e absorção gastrointestinal, é rapidamente convertido no organismo (principalmente através do fígado) no metabolito ativo — a forma trans-OH (metabolito trans-álcool) — que inibe a ciclooxigenase e bloqueia a síntese de prostaglandinas para exercer o seu efeito. Esta conceção traz dois benefícios diretos:

1. Menor irritação gastrointestinal — antes de o fármaco ser absorvido para a corrente sanguínea e convertido, não contacta diretamente a mucosa gástrica na sua forma ativa, pelo que a sua irritação gastrointestinal direta é significativamente menor que a dos AINEs de ação direta; os dados da literatura mostram uma incidência de sintomas gastrointestinais de cerca de 2,25%, inferior ao ibuprofeno (cerca de 16%) e ao diclofenac sódico (cerca de 10%).
2. A inibição da COX ocorre na circulação sistémica, e não localmente.

Perfil farmacocinético: rapidamente absorvido após administração oral; tanto o loxoprofeno (composto original) como a forma trans-OH (metabolito ativo) estão presentes no sangue. Tempo até ao pico — cerca de 30 minutos para o composto original e cerca de 50 minutos para a forma trans-OH; a semivida de ambos é de cerca de 1 hora e 15 minutos (outra literatura regista 1,2 horas para o composto original e 1,3 horas para o metabolito ativo). Após absorção, é excretado principalmente na urina como conjugados glucurónidos, com cerca de 50% excretado nas 8 horas seguintes à administração. Não foi observada acumulação em voluntários saudáveis após administração oral repetida (80 mg, três vezes ao dia, durante 5 dias).

Significado de “apenas este produto traz JP”: o loxoprofeno sódico é um produto originador do Japão; a Farmacopeia Japonesa (JP) contém uma monografia para este produto (a norma JP corresponde à sua forma hidratada), enquanto na China está incluído na Norma Farmacêutica Nacional (norma de medicamento novo convertida, Volume 66, WS1-(X-157)-2005Z), com uma fórmula molecular consistente com a JP. Isto torna-o um dos poucos APIs de AINE que podem ser fornecidos em conformidade tanto com a CHP como com a JP.

Especificações Técnicas

• Normas: CHP/JP (Norma Farmacêutica Nacional da China WS1-(X-157)-2005Z; a Farmacopeia Japonesa inclui uma monografia para o hidrato deste produto)

• Especificação: 0,99 (pureza ≥99,0%, HPLC); doseamento de grau farmacopeico/farmacêutico 98,5%–101,0% calculado sobre a base anidra, teor de água 11,0%–13,0% (teor de água teórico do di-hidrato 11,84%), pH 6,5–8,5, metais pesados ≤10 ppm, impureza única ≤0,05%, impurezas totais ≤0,50%

• N.os CAS:

  • 80382-23-6 — forma anidra: PubChem CID 23663407, UNII NDC2M7399S, MDL MFCD00941425
  • 226721-96-6 — di-hidrato (a forma utilizada nas farmacopeias e nas formulações comercializadas): PubChem CID 23674745
  • 68767-14-6 — ácido livre loxoprofeno (precursor sintético): C₁₅H₁₈O₃, PM 246,30, ponto de fusão 108,5–111 ℃
  • Nota importante: o “loxoprofeno sódico” nas farmacopeias e nos rótulos dos produtos comercializados refere-se ao di-hidrato (C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O, PM 304,31); contudo, o CAS 80382-23-6 corresponde à forma anidra (C₁₅H₁₇NaO₃, PM 268,28) nos registos PubChem/CAS. Muitos fornecedores no mercado listam o CAS 80382-23-6 juntamente com “di-hidrato 304,32” (p. ex., entradas de fornecimento sob as normas CP2000/JP IV); confirmar sempre a forma real e o peso molecular antes da aquisição e da conversão de doseamento

• Fórmula molecular:

  • Anidra: C₁₅H₁₇NaO₃
  • Di-hidrato: C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O (fórmula combinada C₁₅H₂₁NaO₅)

• Peso molecular:

  • Anidra: 268,28 (PubChem 268,28; ChemicalBook 268,2834; Guidechem 268,288); massa exata 268,1075
  • Di-hidrato: 304,31 (rótulo Daiichi Sankyo 304,31; Norma Farmacêutica Nacional 304,32; ChemicalBook 304,314)
  • A dosagem do comprimido de “60 mg” é calculada como C₁₅H₁₇NaO₃ anidro

• Aspeto: cristal ou pó cristalino branco a branco-amarelado-pálido (branco ou esbranquiçado); o di-hidrato é higroscópico

• Pureza (HPLC): ≥ 99,0%

• Ponto de fusão: 194–198 ℃, fundindo-se com decomposição (valor registado na Norma Farmacêutica Nacional WS1-(X-157)-2005Z, correspondente ao di-hidrato; recomendado). Outras fontes divergem: di-hidrato cerca de 198 ℃ (decomposição) (ChemicalBook, InvivoChem, consistente com a farmacopeia); anidro cerca de 215–217 ℃ (Baidu Baike) ou 195–202 ℃ (Guidechem, Yinuo Chemical, embora esta última entrada se refira efetivamente ao di-hidrato) — as diferenças entre fontes decorrem da forma (anidra/di-hidrato) e do método de medição; ao citar, indicar a forma e a fonte

• Rotação específica: opticamente inativo — a Norma Farmacêutica Nacional especifica que uma solução aquosa deste produto (1→20) não mostra atividade ótica. Este produto é um racemato (±); a molécula contém 2 estereocentros indefinidos (a posição α do ácido propiónico e a posição 2 da ciclopentanona); o PubChem regista “Defined Atom Stereocenter Count 0, Undefined 2”; por isso, a farmacopeia não estabelece nenhum ensaio de rotação específica

• Nome químico: 2-[4-(2-oxociclopentan-1-ilmetil)fenil]propanoato de sódio di-hidrato; IUPAC: 2-[4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil]propanoato de sódio

• Estereoquímica: racemato (±), sem estereocentros definidos

• Solubilidade (Norma Farmacêutica Nacional): muito solúvel em água ou metanol, livremente solúvel em etanol, praticamente insolúvel em éter dietílico. Outras fontes registam: livremente solúvel em água quente, insolúvel em clorofórmio e benzeno; solubilidade em água de cerca de 53 mg/mL; grau reagente solúvel em DMSO (ligeiramente solúvel, requer sonicação)

  • Nota: algumas fontes afirmam “insolúvel em DMSO e etanol”, o que contradiz o “livremente solúvel em etanol” farmacopeico — trata-se de uma discrepância de fontes; para fins de libertação e formulação, prevalece o registo farmacopeico

• Parâmetros físico-químicos calculados (anidro): ponto de ebulição cerca de 417,9 ℃ (760 mmHg); ponto de inflamação cerca de 220,7 ℃; pressão de vapor cerca de 9,92×10⁻⁸ mmHg (25 ℃); LogP cerca de 1,45 (di-hidrato registado como 1,32); área de superfície polar topológica cerca de 57,2 Ų (di-hidrato registado como 75,66); dadores de ligações de hidrogénio 0 / aceitadores 3; ligações rotativas 4; número de átomos pesados 19

• Dosagens das formulações comercializadas: comprimidos 60 mg, comprimidos dispersíveis 60 mg, cápsulas 60 mg (todos calculados como C₁₅H₁₇NaO₃); emplastros 50 mg, 100 mg; solução oral

• Armazenamento: proteger da luz, fechar hermeticamente, armazenar em local seco abaixo de 25 ℃ (o di-hidrato é higroscópico e deve ser protegido da humidade); prazo de validade 3 anos (conforme declarado por alguns fornecedores)

Aplicações

• Analgesia anti-inflamatória para doenças crónicas articulares e dos tecidos moles: artrite reumatoide, osteoartrite, lombalgia, periartrite do ombro, síndrome cérvico-omo-braquial, dor de dentes. A dose habitual em adultos é de 60 mg de loxoprofeno sódico (calculado como anidro) por via oral, três vezes ao dia; no início dos sintomas, 60–120 mg em dose única, ajustada consoante a idade e os sintomas; evitar tomar em jejum

• Analgesia e anti-inflamação após cirurgia, trauma e extração dentária: posologia conforme acima

• Antipirese e analgesia na inflamação aguda do trato respiratório superior: incluindo inflamação aguda do trato respiratório superior acompanhada de bronquite aguda. A dose habitual em adultos é de 60 mg em dose única no início dos sintomas, em princípio duas vezes ao dia, até um máximo de 180 mg por dia; evitar tomar em jejum

• Formulações tópicas (emplastros): uma vez ao dia, aplicados na área afetada (dosagens de 50 mg / 100 mg)

• Caraterísticas clínicas: início rápido (o composto original atinge o pico em cerca de 30 minutos), efeito analgésico forte, semivida curta (cerca de 1 hora e 15 minutos) sem acumulação em administração repetida; como profármaco, a sua incidência de reações adversas gastrointestinais está entre os níveis mais baixos dos AINEs da sua classe, e é bem tolerado em doentes idosos (num ensaio aberto multicêntrico de 8 semanas com 4.024 doentes idosos, a incidência de eventos adversos foi de cerca de 2,2%, na maioria reações gastrointestinais ligeiras)

• Investigação farmacológica e de mecanismo: utilizado para avaliação da atividade inibidora da COX (prostaglandina endoperóxido sintase, EC 1.14.99.1), cinética de conversão do profármaco in vivo (forma trans-OH), inibição da síntese de prostaglandinas, estudos comparativos de tolerabilidade gastrointestinal de AINEs, e outra investigação in vitro e em animais

• Formulação e fabricação: utilizado para o desenvolvimento de formulações de comprimidos (60 mg), comprimidos dispersíveis, cápsulas, emplastros e soluções orais; o API é muito solúvel em água e metanol, e as formulações devem resolver o pH 6,5–8,5 e o controlo da humidade devido à higroscopicidade; os pontos críticos de controlo de fabricação incluem doseamento (98,5%–101,0% calculado sobre a base anidra), teor de água (11,0%–13,0%), substâncias relacionadas (única ≤0,05%, totais ≤0,50%), metais pesados (≤10 ppm) e solventes residuais (tolueno, DMF, DMSO); adequado para desenvolvimento e validação de métodos analíticos, estudos de estabilidade, padrões de referência de impurezas, e ampliação de escala GMP e fabricação por contrato CMO/CDMO

Aviso de segurança: Este produto é um ingrediente farmacêutico ativo (API) destinado exclusivamente a utilizações industriais, de investigação e de fabricação farmacêutica conformes; não se destina a utilização clínica final nem a orientação de automedicação. O produto acabado é um medicamento sujeito a receita médica e deve ser utilizado sob orientação médica, seguindo o princípio de “utilizar a dose eficaz mais baixa durante a duração de tratamento mais curta”. Contraindicações: ① doentes com hipersensibilidade conhecida a este produto; ② doentes nos quais a aspirina ou outros AINEs induziram asma, urticária ou reações alérgicas; ③ dor perioperatória na cirurgia de revascularização do miocárdio (CABG); ④ doentes que tenham tido hemorragia gastrointestinal ou perfuração com a utilização de AINEs; ⑤ úlcera péptica/hemorragia ativa, ou história de úlcera/hemorragia recorrente; ⑥ insuficiência cardíaca grave; ⑦ alterações hematológicas graves; ⑧ compromisso hepático grave; ⑨ compromisso renal grave; ⑩ grávidas e lactantes. Advertências principais (riscos de nível de advertência em caixa comuns à classe dos AINEs): ① hemorragia, ulceração e perfuração gastrointestinais podem ocorrer a qualquer momento durante o tratamento — potencialmente fatais e sem sintomas de aviso; os doentes idosos correm maior risco; ② pode aumentar o risco de eventos trombóticos cardiovasculares graves, enfarte do miocárdio e AVC, que podem ser fatais; o risco é maior em doentes com doença cardiovascular ou fatores de risco; ③ pode causar hipertensão de novo aparecimento ou agravar a hipertensão existente, e pode atenuar a eficácia dos diuréticos tiazídicos/de ansa — a pressão arterial deve ser monitorizada durante todo o tratamento; ④ pode causar reações cutâneas adversas graves fatais (dermatite esfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólise epidérmica tóxica) — descontinuar ao primeiro aparecimento de erupção cutânea. Outras reações adversas importantes: choque e anafilaxia, agranulocitose/leucopenia/anemia hemolítica/anemia aplástica/trombocitopenia, síndrome mucocutâneo-ocular, lesão renal aguda/síndrome nefrótico/nefrite intersticial (pode ser acompanhada de hipercalemia), insuficiência cardíaca congestiva, pneumonia intersticial, úlcera péptica e hemorragia/perfuração gastrointestinal, estenose/obstrução do intestino delgado ou grosso, hepatite fulminante/disfunção hepática/icterícia, crises de asma, meningite assética, rabdomiólise. Reações adversas comuns: dor abdominal, desconforto gástrico, náusea, vómito, perda de apetite, obstipação, pirose, bem como edema, erupção cutânea/urticária e sonolência (num inquérito de 13.486 casos, a incidência de reações adversas foi de 3,03%, dominada por sintomas gastrointestinais com 2,25%). Interações medicamentosas: anticoagulantes cumarínicos (varfarina — é necessária redução da dose), novos antibacterianos quinolónicos (enoxacina — podem ocorrer ocasionalmente convulsões), hipoglicemiantes sulfonilureia (tolbutamida — efeito hipoglicemiante potenciado), diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida — efeito diurético/anti-hipertensivo atenuado), preparações de lítio (carbonato de lítio — pode elevar os níveis séricos de lítio causando toxicidade por lítio). Evitar a utilização concomitante com outros AINEs (incluindo inibidores seletivos da COX-2). O API está classificado no GHS como Irritação Cutânea Categoria 2, Irritação Ocular Grave Categoria 2 e Toxicidade para Órgãos-Alvo Específicos (exposição única, irritação respiratória) Categoria 3 (H315/H319/H335); usar luvas de proteção, vestuário de proteção e proteção respiratória e ocular/facial durante o manuseamento, e evitar a inalação de poeiras.

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