Loxoprofeno Sódico

Descripción general del producto

El loxoprofeno sódico (código de desarrollo CS-600) fue desarrollado por Sankyo (ahora Daiichi Sankyo) de Japón y comercializado como Loxonin (Japón) y Lesong (China, Daiichi Sankyo). Es uno de los pocos profármacos entre los AINE de la clase del ácido propiónico.

Significado clínico del diseño de profármaco: el loxoprofeno sódico en sí mismo casi no tiene actividad farmacológica. Tras la administración oral y la absorción gastrointestinal, se convierte rápidamente en el organismo (principalmente a través del hígado) en el metabolito activo — la forma trans-OH (metabolito trans-alcohol) — que inhibe la ciclooxigenasa y bloquea la síntesis de prostaglandinas para ejercer su efecto. Este diseño aporta dos beneficios directos:

1. Menor irritación gastrointestinal — antes de que el fármaco se absorba al torrente sanguíneo y se convierta, no contacta directamente con la mucosa gástrica en su forma activa, por lo que su irritación gastrointestinal directa es significativamente menor que la de los AINE de acción directa; los datos de la literatura muestran una incidencia de síntomas gastrointestinales de aproximadamente el 2.25%, inferior al ibuprofeno (aprox. 16%) y al diclofenaco sódico (aprox. 10%).
2. La inhibición de la COX ocurre en la circulación sistémica, no localmente.

Perfil farmacocinético: absorción rápida tras la administración oral; tanto el loxoprofeno (compuesto original) como la forma trans-OH (metabolito activo) están presentes en la sangre. Tiempo hasta el pico — aproximadamente 30 minutos para el compuesto original y aproximadamente 50 minutos para la forma trans-OH; la semivida de ambos es de aproximadamente 1 hora 15 minutos (otra literatura registra 1.2 horas para el compuesto original y 1.3 horas para el metabolito activo). Tras la absorción, se excreta principalmente en la orina como conjugados glucurónidos, con aproximadamente el 50% excretado dentro de las 8 horas posteriores a la dosificación. No se observó acumulación en voluntarios sanos tras la dosificación oral repetida (80 mg, tres veces al día, durante 5 días).

Significado de «este producto es el único que lleva JP»: el loxoprofeno sódico es un producto original de Japón; la Farmacopea Japonesa (JP) contiene una monografía para este producto (la norma JP corresponde a su forma hidratada), mientras que en China está incluido en la Norma Nacional de Medicamentos (norma convertida de nuevo medicamento, Volumen 66, WS1-(X-157)-2005Z), con una fórmula molecular consistente con la JP. Esto lo convierte en uno de los pocos API de AINE que pueden suministrarse conforme a ambas normas, CHP y JP.

Especificaciones técnicas

• Normas: CHP/JP (Norma Nacional de Medicamentos de China WS1-(X-157)-2005Z; la Farmacopea Japonesa incluye una monografía para el hidrato de este producto)

• Especificación: 0.99 (pureza ≥99.0%, HPLC); la valoración de grado farmacopeico/farmacéutico es 98.5%–101.0% calculada sobre la base anhidra, contenido de agua 11.0%–13.0% (contenido de agua teórico del dihidrato 11.84%), pH 6.5–8.5, metales pesados ≤10 ppm, impureza individual ≤0.05%, impurezas totales ≤0.50%

• Números CAS:

  • 80382-23-6 — forma anhidra: PubChem CID 23663407, UNII NDC2M7399S, MDL MFCD00941425
  • 226721-96-6 — dihidrato (la forma utilizada en las farmacopeas y las formulaciones comercializadas): PubChem CID 23674745
  • 68767-14-6 — ácido libre de loxoprofeno (precursor sintético): C₁₅H₁₈O₃, PM 246.30, punto de fusión 108.5–111 ℃
  • Nota importante: el «loxoprofeno sódico» en las farmacopeas y las etiquetas de los productos comercializados se refiere al dihidrato (C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O, PM 304.31); sin embargo, el CAS 80382-23-6 corresponde a la forma anhidra (C₁₅H₁₇NaO₃, PM 268.28) en los registros de PubChem/CAS. Muchos proveedores en el mercado listan el CAS 80382-23-6 junto con «dihidrato 304.32» (p. ej., entradas de suministro bajo las normas CP2000/JP IV); confirme siempre la forma real y el peso molecular antes de la adquisición y la conversión de valoración

• Fórmula molecular:

  • Anhidro: C₁₅H₁₇NaO₃
  • Dihidrato: C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O (fórmula combinada C₁₅H₂₁NaO₅)

• Peso molecular:

  • Anhidro: 268.28 (PubChem 268.28; ChemicalBook 268.2834; Guidechem 268.288); masa exacta 268.1075
  • Dihidrato: 304.31 (etiqueta de Daiichi Sankyo 304.31; Norma Nacional de Medicamentos 304.32; ChemicalBook 304.314)
  • La concentración del comprimido «60 mg» se calcula como C₁₅H₁₇NaO₃ anhidro

• Aspecto: cristal o polvo cristalino blanco a blanco amarillento pálido (blanco o casi blanco); el dihidrato es higroscópico

• Pureza (HPLC): ≥ 99.0%

• Punto de fusión: 194–198 ℃, fundición con descomposición (valor registrado en la Norma Nacional de Medicamentos WS1-(X-157)-2005Z, correspondiente al dihidrato; recomendado). Otras fuentes difieren: dihidrato aproximadamente 198 ℃ (descomposición) (ChemicalBook, InvivoChem, consistente con la farmacopea); anhidro aproximadamente 215–217 ℃ (Baidu Baike) o 195–202 ℃ (Guidechem, Yinuo Chemical, aunque esta última entrada se refiere en realidad al dihidrato) — las diferencias entre fuentes se derivan de la forma (anhidro/dihidrato) y el método de medición; al citar, indique la forma y la fuente

• Rotación específica: ópticamente inactivo — la Norma Nacional de Medicamentos especifica que una solución acuosa de este producto (1→20) no muestra actividad óptica. Este producto es un racemato (±); la molécula contiene 2 estereocentros no definidos (la posición α del ácido propiónico y la posición 2 de la ciclopentanona); PubChem registra «Defined Atom Stereocenter Count 0, Undefined 2»; por tanto, la farmacopea no establece una prueba de rotación específica

• Nombre químico: 2-[4-(2-oxociclopentan-1-ilmetil)fenil]propanoato de sodio dihidrato; IUPAC: 2-[4-[(2-oxociclopentil)metil]fenil]propanoato de sodio

• Estereoquímica: racemato (±), sin estereocentros definidos

• Solubilidad (Norma Nacional de Medicamentos): muy soluble en agua o metanol, libremente soluble en etanol, prácticamente insoluble en éter dietílico. Otras fuentes registran: libremente soluble en agua caliente, insoluble en cloroformo y benceno; solubilidad en agua aproximadamente 53 mg/mL; el grado reactivo es soluble en DMSO (ligeramente soluble, requiere sonicación)

  • Nota: algunas fuentes afirman «insoluble en DMSO y etanol», lo que contradice el «libremente soluble en etanol» de la farmacopea — se trata de una discrepancia de fuentes; para fines de liberación y formulación, prevalece el registro farmacopeico

• Parámetros fisicoquímicos calculados (anhidro): punto de ebullición aproximadamente 417.9 ℃ (760 mmHg); punto de inflamación aproximadamente 220.7 ℃; presión de vapor aproximadamente 9.92×10⁻⁸ mmHg (25 ℃); LogP aproximadamente 1.45 (dihidrato registrado como 1.32); área de superficie polar topológica aproximadamente 57.2 Ų (dihidrato registrado como 75.66); donadores de enlaces de hidrógeno 0 / aceptores 3; enlaces rotables 4; recuento de átomos pesados 19

• Concentraciones de las formulaciones comercializadas: comprimidos 60 mg, comprimidos dispersables 60 mg, cápsulas 60 mg (todos calculados como C₁₅H₁₇NaO₃); parches 50 mg, 100 mg; solución oral

• Almacenamiento: proteger de la luz, sellar herméticamente, almacenar en un lugar seco por debajo de 25 ℃ (el dihidrato es higroscópico y debe protegerse de la humedad); vida útil de 3 años (según indican algunos proveedores)

Aplicaciones

• Analgesia antiinflamatoria para enfermedades crónicas articulares y de tejidos blandos: artritis reumatoide, osteoartritis, dolor lumbar, periartritis de hombro, síndrome cervico-omo-braquial, dolor dental. La dosis habitual en adultos es de 60 mg de loxoprofeno sódico (calculado como anhidro) por vía oral, tres veces al día; al inicio de los síntomas, 60–120 mg en dosis única, ajustada según la edad y los síntomas; evitar tomarlo con el estómago vacío

• Analgesia y antiinflamación tras cirugía, traumatismos y extracción dental: dosificación como se indica arriba

• Antipíresis y analgesia en la inflamación aguda de las vías respiratorias superiores: incluida la inflamación aguda de las vías respiratorias superiores acompañada de bronquitis aguda. La dosis habitual en adultos es de 60 mg en dosis única al inicio de los síntomas, en principio dos veces al día, hasta un máximo de 180 mg por día; evitar tomarlo con el estómago vacío

• Formulaciones tópicas (parches): una vez al día, aplicados sobre la zona afectada (concentraciones de 50 mg / 100 mg)

• Características clínicas: inicio rápido (el compuesto original alcanza el pico en aproximadamente 30 minutos), efecto analgésico potente, semivida corta (aproximadamente 1 hora 15 minutos) sin acumulación con la dosificación repetida; como profármaco, su incidencia de reacciones adversas gastrointestinales se encuentra entre los niveles más bajos de los AINE de su clase, y es bien tolerado en pacientes ancianos (en un ensayo abierto multicéntrico de 8 semanas en 4,024 pacientes ancianos, la incidencia de eventos adversos fue de aproximadamente el 2.2%, en su mayoría reacciones gastrointestinales leves)

• Investigación farmacológica y de mecanismo: se utiliza para la evaluación de la actividad inhibitoria de la COX (prostaglandina endoperóxido sintasa, EC 1.14.99.1), la cinética de conversión del profármaco in vivo (forma trans-OH), la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, estudios comparativos de tolerabilidad gastrointestinal de AINE, y otra investigación in vitro y en animales

• Formulación y fabricación: se utiliza para el desarrollo de formulaciones de comprimidos (60 mg), comprimidos dispersables, cápsulas, parches y soluciones orales; el API es muy soluble en agua y metanol, y las formulaciones deben abordar el pH 6.5–8.5 y el control de la humedad debido a la higroscopicidad; los puntos críticos de control de fabricación incluyen valoración (98.5%–101.0% calculada sobre la base anhidra), contenido de agua (11.0%–13.0%), sustancias relacionadas (individual ≤0.05%, totales ≤0.50%), metales pesados (≤10 ppm) y disolventes residuales (tolueno, DMF, DMSO); adecuado para el desarrollo y validación de métodos analíticos, estudios de estabilidad, estándares de referencia de impurezas, y escalado GMP y fabricación por contrato CMO/CDMO

Aviso de seguridad: Este producto es un ingrediente farmacéutico activo (API) destinado únicamente a usos industriales, de investigación y de fabricación farmacéutica conformes; no está destinado al uso clínico final ni a la orientación de automedicación. El producto terminado es un medicamento con receta y debe utilizarse bajo la orientación de un médico, siguiendo el principio de «utilizar la dosis eficaz más baja durante la menor duración de tratamiento». Contraindicaciones: ① pacientes con hipersensibilidad conocida a este producto; ② pacientes en quienes la aspirina u otros AINE han inducido asma, urticaria o reacciones alérgicas; ③ dolor perioperatorio en la cirugía de bypass de arteria coronaria (CABG); ④ pacientes que han experimentado hemorragia gastrointestinal o perforación con el uso de AINE; ⑤ úlcera péptica/hemorragia activa, o antecedentes de úlcera/hemorragia recurrente; ⑥ insuficiencia cardíaca grave; ⑦ anomalías hematológicas graves; ⑧ insuficiencia hepática grave; ⑨ insuficiencia renal grave; ⑩ mujeres embarazadas y en lactancia. Advertencias clave (riesgos de nivel de advertencia en recuadro comunes a la clase de los AINE): ① la hemorragia gastrointestinal, la ulceración y la perforación pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento — potencialmente mortales y sin síntomas de advertencia; los pacientes ancianos tienen mayor riesgo; ② puede aumentar el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que pueden ser mortales; el riesgo es mayor en pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo; ③ puede causar hipertensión de nueva aparición o empeorar la hipertensión existente, y puede atenuar la eficacia de los diuréticos tiazídicos/de asa — la presión arterial debe monitorizarse durante todo el tratamiento; ④ puede causar reacciones cutáneas adversas graves mortales (dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica) — suspenda ante la primera aparición de erupción cutánea. Otras reacciones adversas importantes: shock y anafilaxia, agranulocitosis/leucopenia/anemia hemolítica/anemia aplásica/trombocitopenia, síndrome mucocutáneo ocular, lesión renal aguda/síndrome nefrótico/nefritis intersticial (puede acompañarse de hiperpotasemia), insuficiencia cardíaca congestiva, neumonía intersticial, úlcera péptica y hemorragia/perforación gastrointestinal, estenosis/obstrucción del intestino delgado o grueso, hepatitis fulminante/disfunción hepática/ictericia, ataques de asma, meningitis aséptica, rabdomiólisis. Reacciones adversas comunes: dolor abdominal, molestias estomacales, náuseas, vómitos, pérdida de apetito, estreñimiento, acidez, así como edema, erupción/urticaria y somnolencia (en una encuesta de 13,486 casos, la incidencia de reacciones adversas fue del 3.03%, dominada por los síntomas gastrointestinales con un 2.25%). Interacciones medicamentosas: anticoagulantes cumarínicos (warfarina — se requiere reducción de la dosis), nuevos antibacterianos quinolónicos (enoxacino — pueden ocurrir ocasionalmente convulsiones), hipoglucemiantes sulfonilurea (tolbutamida — efecto hipoglucemiante potenciado), diuréticos tiazídicos (hidroclorotiazida — efecto diurético/antihipertensivo atenuado), preparados de litio (carbonato de litio — puede elevar los niveles séricos de litio causando toxicidad por litio). Evite el uso concomitante con otros AINE (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2). El API está clasificado según el GHS como Irritación Cutánea Categoría 2, Irritación Ocular Grave Categoría 2 y Toxicidad Específica de Órgano Diana (exposición única, irritación respiratoria) Categoría 3 (H315/H319/H335); utilice guantes de protección, ropa de protección y protección respiratoria y ocular/facial durante la manipulación, y evite la inhalación de polvo.

Información del producto: contáctenos. Esta información es solo de referencia.