صوديوم لوكسوبروفين (Loxoprofen Sodium)

نظرة عامة على المنتج

صوديوم لوكسوبروفين (رمز التطوير CS-600) طوّرته شركة Sankyo (الآن Daiichi Sankyo) اليابانية وسُوق باسم Loxonin (اليابان) وLesong (الصين، Daiichi Sankyo). إنه أحد القلة القلية من الأدوية الأولية بين مضادات الالتهاب غير الستيرويدية من فئة حمض البروبيونيك.

الأهمية السريرية لتصميم الدواء الأولي: صوديوم لوكسوبروفين بنفسه لا يمتلك نشاطاً دوائياً تقريباً. بعد الإعطاء الفموي والامتصاص المعوي، يتحول بسرعة في الجسم (بشكل أساسي عبر الكبد) إلى المستقلب النشط — الشكل trans-OH (المستقلب trans-كحول) — الذي يثبط السيكلوأوكسجيناز ويمنع تخليق البروستاغلاندين لبذل تأثيره. هذا التصميم يقدم فائدتين مباشرتين:

1. تهيج معوي أقل — قبل أن يُمتص الدواء في مجرى الدم ويتحول، لا يتلامس الغشاء المخاطي للمعدة بشكل نشط، لذا يكون تهيجه المعوي المباشر أقل بشكل ملحوظ من مضادات الالتهاب غير الستيرويدية مباشرة التأثير؛ تُظهر بيانات المراجع معدل الإصابة بالأعراض المعوية نحو 2.25%، أقل من الإيبوبروفين (نحو 16%) وديكلوفيناك الصوديوم (نحو 10%).
2. يحدث تثبيط COX في الدورة الدموية الجهازية، وليس محلياً.

الملف الحرائكي الدوائي: يُمتص بسرعة بعد الإعطاء الفموي؛ يوجد كل من لوكسوبروفين (الأصل) والشكل trans-OH (المستقلب النشط) في الدم. وقت الوصول إلى القمة — نحو 30 دقيقة للأصل ونحو 50 دقيقة للشكل trans-OH؛ العمر النصفي لكلاهما نحو ساعة و15 دقيقة (تسجل مراجع أخرى 1.2 ساعة للأصل و1.3 ساعة للمستقلب النشط). بعد الامتصاص، يُطرَح بشكل أساسي في البول كمترافقات الغلوكورونيد، مع طرح نحو 50% في غضون 8 ساعات من الجرعة. لم يلاحظ تراكم لدى المتطوعين الأصحاء بعد الجرعات الفموية المتكررة (80 mg، ثلاث مرات يومياً، لمدة 5 أيام).

معنى “هذا المنتج وحده يحمل JP”: صوديوم لوكسوبروفين هو منتج أصلي من اليابان؛ يحتوي الدستور الياباني (JP) على مونوغراف لهذا المنتج (يتوافق معيار JP مع شكله الهيدرات)، بينما في الصين يُدرج في الدواء القومي (معيار دواء جديد محوّل، المجلد 66، WS1-(X-157)-2005Z)، مع صيغة جزيئية متطابقة مع JP. هذا يجعله أحد APIs القليلة من NSAID التي يمكن تزويدها بمعايير CHP وJP على حد سواء.

المواصفات الفنية

• المعايير: CHP/JP (المعيار الدوائي القومي الصيني WS1-(X-157)-2005Z؛ يتضمن الدستور الياباني مونوغرافاً لهيدرات هذا المنتج)

• المواصفة: 0.99 (نقاوة ≥99.0%، HPLC)؛ الاختبار الدستوري/الصيدلاني 98.5%–101.0% محسوب على أساس المادة اللامائية، محتوى الماء 11.0%–13.0% (محتوى الماء النظري لثنائي الهيدرات 11.84%)، pH 6.5–8.5، المعادن الثقيلة ≤10 ppm، شوائب مفردة ≤0.05%، شوائب كلية ≤0.50%

• أرقام CAS:

  • 80382-23-6 — الشكل اللامائي: PubChem CID 23663407، UNII NDC2M7399S، MDL MFCD00941425
  • 226721-96-6 — ثنائي الهيدرات (الشكل المستخدم في الدستوريات والتركيبات المسوقة): PubChem CID 23674745
  • 68767-14-6 — لوكسوبروفين الحمض الحر (السلائف التخليقية): C₁₅H₁₈O₃، MW 246.30، نقطة الانصهار 108.5–111 ℃
  • ملاحظة هامة: “صوديوم لوكسوبروفين” في الدستوريات وملصقات المنتجات المسوقة يشير إلى ثنائي الهيدرات (C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O، MW 304.31)؛ ومع ذلك، يتوافق CAS 80382-23-6 مع الشكل اللامائي (C₁₅H₁₇NaO₃، MW 268.28) في تسجيلات PubChem/CAS. كثير من الموردين في السوق يسجلون CAS 80382-23-6 إلى جانب “ثنائي الهيدرات 304.32” (مثل مداخل التزويد تحت معايير CP2000/JP IV)؛ دائماً تأكد من الشكل الفعلي والوزن الجزيئي قبل الشراء وتحويل الاختبار

• الصيغة الجزيئية:

  • لامائي: C₁₅H₁₇NaO₃
  • ثنائي الهيدرات: C₁₅H₁₇NaO₃·2H₂O (الصيغة المجمعة C₁₅H₂₁NaO₅)

• الوزن الجزيئي:

  • لامائي: 268.28 (PubChem 268.28؛ ChemicalBook 268.2834؛ Guidechem 268.288)؛ الكتلة الدقيقة 268.1075
  • ثنائي الهيدرات: 304.31 (ملصق Daiichi Sankyo 304.31؛ المعيار الدوائي القومي 304.32؛ ChemicalBook 304.314)
  • قوة القرص “60 mg” محسوبة كـ C₁₅H₁₇NaO₃ اللامائي

• المظهر: بلورة أو مسحوق بلوري أبيض إلى أبيض مصفر خفيف (أبيض أو شبه أبيض)؛ ثنائي الهيدرات استرطاب

• النقاوة (HPLC): ≥ 99.0%

• نقطة الانصهار: 194–198 ℃، ينصهر مع تحلل (قيمة مسجلة في المعيار الدوائي القومي WS1-(X-157)-2005Z، تتوافق مع ثنائي الهيدرات؛ الموصى بها). تختلف مصادر أخرى: ثنائي الهيدرات نحو 198 ℃ (تحلل) (ChemicalBook، InvivoChem، متطابقة مع الدستور)؛ لامائي نحو 215–217 ℃ (Baidu Baike) أو 195–202 ℃ (Guidechem، Yinuo Chemical، على الرغم من أن المدخل الأخير يشير في الواقع إلى ثنائي الهيدرات) — تنشأ الاختلافات بين المصادر من الشكل (لامائي/ثنائي الهيدرات) وطريقة القياس؛ عند الاقتباس، اذكر الشكل والمصدر

• الدوران الضوئي النوعي: غير نشط ضوئياً — يحدد المعيار الدوائي القومي أن محلول مائي من هذا المنتج (1→20) لا يُظهر نشاطاً ضوئياً. هذا المنتج هو مزيج راسيمي (±)؛ يحتوي الجزيء على مركزين فراغيين غير محددين (الموضع α لحمض البروبيونيك والموضع 2 للسيكلوبنتانون)؛ تسجل PubChem “عدد المراكز الفراغية المحددة 0، غير المحددة 2”؛ لذا لا يضع الدستور اختبار دوران ضوئي محدد

• الاسم الكيميائي: صوديوم 2-[4-(2-أوكسو سيكلوبنتان-1-يلميثيل)فينيل]بروبانوات ثنائي الهيدرات؛ IUPAC: صوديوم 2-[4-[(2-أوكسو سيكلوبنتيل)ميثيل]فينيل]بروبانوات

• الكيمياء الفراغية: مزيج راسيمي (±)، لا مراكز فراغية محددة

• الذوبانية (المعيار الدوائي القومي): شديد الذوبان في الماء أو الميثانول، سريع الذوبان في الإيثانول، عملياً غير ذواب في ثنائي إيثيل الإيثر. تُبلّغ مصادر أخرى: سريع الذوبان في الماء الساخن، غير ذواب في الكلوروفورم والبنزين؛ الذوبانية المائية نحو 53 mg/mL؛ الدرجة الكاشفية ذوابة في DMSO (ذائبة قليلاً، يتطلب صوتنة)

  • ملاحظة: تزعم بعض المصادر “غير ذواب في DMSO والإيثانول”، مما يتعارض مع “سريع الذوبان في الإيثانول” الدستوري — هذا تضارب مصادر؛ لأغراض الإطلاق والتركيب، يسجل الدستور المرجع

• المعاملات الفيزيائية الكيميائية المحسوبة (لامائي): نقطة الغليان نحو 417.9 ℃ (760 mmHg)؛ نقطة الوميض نحو 220.7 ℃؛ ضغط البخار نحو 9.92×10⁻⁸ mmHg (25 ℃)؛ LogP نحو 1.45 (يُسجل ثنائي الهيدرات 1.32)؛ المساحة القطبية السطحية الطوبولوجية نحو 57.2 Ų (يُسجل ثنائي الهيدرات 75.66)؛ مانحو روابط الهيدروجين 0 / مستقبلوها 3؛ الروابط القابلة للدوران 4؛ عدد الذرات الثقيلة 19

• قوى التركيبات المسوقة: أقراص 60 mg، أقراص منحلة 60 mg، كبسولات 60 mg (كلها محسوبة كـ C₁₅H₁₇NaO₃)؛ لصاقات 50 mg، 100 mg؛ محاليل فموية

• التخزين: محمياً من الضوء، محكماً الإغلاق، مخزناً في مكان جاف تحت 25 ℃ (ثنائي الهيدرات استرطاب ويجب حمايته من الرطوبة)؛ مدة الصلاحية 3 سنوات (كما ذكر بعض الموردين)

التطبيقات

• التخفيف والوقاية من الالتهاب لأمراض المفاصل والأنسجة الرخوة المزمنة: التهاب المفاصل الروماتويدي، والتهاب المفاصل التنكسي، وآلام أسفل الظهر، والتهاب مفصل الكتف، ومتلازمة عنق الكتف العضدي، ووجع الأسنان. الجرعة المعتادة للبالغين هي 60 mg من لوكسوبروفين صوديوم (محسوبة كـ لامائي) فموياً، ثلاث مرات يومياً؛ عند ظهور الأعراض، 60–120 mg كجرعة واحدة، مع تعديلها حسب العمر والأعراض؛ تجنب تناولها على معدة فارغة

• التخفيف والالتهاب بعد الجراحة والصدمة وخلع الأسنان: الجرعة كما أعلاه

• الخفض والتخفيف في التهاب المسالك التنفسية العلوية الحاد: بما في ذلك التهاب المسالك التنفسية العلوية الحاد المصحوب بالتهاب شعبي حاد. الجرعة المعتادة للبالغين هي 60 mg كجرعة واحدة عند ظهور الأعراض، من حيث المبدأ مرتان يومياً، بحد أقصى 180 mg في اليوم؛ تجنب تناولها على معدة فارغة

• التركيبات الموضعية (اللصاقات): مرة واحدة يومياً، تُطبق على المنطقة المصابة (قوى 50 mg / 100 mg)

• المزايا السريرية: بداية سريعة (القمة المركبة عند نحو 30 دقيقة)، تأثير مسكن قوي، عمر نصفي قصير (نحو ساعة و15 دقيقة) دون تراكم مع الجرعات المتكررة؛ كدواء أولي، يكون معدل التفاعلات الضارة المعوية من المستويات المنخفضة لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية في فئته، وهو well tolerated لدى المرضى المسنين (في تجربة مفتوحة متعددة المراكز لمدة 8 أسابيع على 4024 مريضاً مسناً، كان معدل الأحداث الضارة نحو 2.2%، معظمها تفاعلات معوية خفيفة)

• أبحاث علم الأدوية والآليات: تُستخدم لتقييم نشاط تثبيط COX (بروستاغلاندين إندوبيروكسيد سينثاز، EC 1.14.99.1)، وحرائك تحويل الدواء الأولي في الجسم (الشكل trans-OH)، وتثبيط تخليق البروستاغلاندين، ودراسات تحمل الأمعاء لمضادات الالتهاب غير الستيرويدية المقارنة، وغيرها من الأبحاث في المختبر والحيوانات

• التركيب والتصنيع: تُستخدم لتطوير تركيبات الأقراص (60 mg)، والأقراص المنحلة، والكبسولات، واللصاقات، والمحاليل الفموية؛ المادة الفعالة شديدة الذوبان في الماء والميثانول، ويجب أن تعالج التركيبات pH 6.5–8.5 والتحكم في الرطوبة بسبب الاسترطاب؛ تشمل نقاط الضبط الرئيسية في التصنيع الاختبار (98.5%–101.0% محسوب على أساس لامائي)، ومحتوى الماء (11.0%–13.0%)، والمواد ذات الصلة (مفرد ≤0.05%، كلية ≤0.50%)، والمعادن الثقيلة (≤10 ppm)، والمذيبات المتبقية (التولوين، DMF، DMSO)؛ مناسب لتطوير وتحقق الطرق التحليلية، ودراسات الاستقرار، ومعايير مرجعية للشوائب، والتوسع وفق GMP والتصنيع التعاقدي CMO/CDMO

إشعار السلامة: هذا المنتج مادة دوائية فعالة مخصصة فقط للاستخدام الصناعي والبحثي والتصنيع الدوائي المشروع؛ ليست مخصصة للاستخدام السريري النهائي أو كإرشاد للتداوي الذاتي. المنتج النهائي دواء بوصفة طبية ويجب أن يُستخدم تحت إشراف الطبيب، بموجب مبدأ “استخدام أدنى جرعة فعالة لأقصر مدة علاجية”. الموانع: ① مرضى فرط الحساسية المعروف لهذا المنتج؛ ② مرضى الذين سبب لهم الأسبرين أو مضادات الالتهاب غير الستيرويدية الأخرى الربو، الشرى، أو تفاعلات تحسسية؛ ③ ألم ما قبل الجراحة في جراحة تحويل الشريان التاجي (CABG)؛ ④ مرضى الذين عانوا من نزيف أو ثقب معوي مع استخدام NSAID؛ ⑤ قرح هضمي/نزيف نشط، أو تاريخ قرح/نزيف متكرر؛ ⑥ فشل القلب الشديد؛ ⑦ اضطرابات دموية شديدة؛ ⑧ ضعف كبدي شديد؛ ⑨ ضعف كلوي شديد؛ ⑩ الحوامل والمرضعات. تحذيرات رئيسية (مخاطر مستوى التحذير المطوق المشتركة لفئة NSAID): ① النزيف المعوي والقرح والثقب قد يحدث في أي وقت أثناء العلاج — قد يكون مميتاً وبدون أعراض تحذيرية؛ كبار السن في خطر أكبر؛ ② قد يزيد من خطر أحداث خثرة القلب الوعائية الخطيرة، واحتشاء عضلة القلب، والسكتة الدماغية، التي يمكن أن تكون مميتة؛ الخطر أكبر لدى مرضى أمراض القلب أو عوامل الخطر؛ ③ قد يسبب ارتفاعاً جديداً في ضغط الدم أو يفاقم ضغط الدم الموجود، وقد يخفف من فعالية مدرات الثيازيد/العروة — يجب مراقبة ضغط الدم طوال العلاج؛ ④ قد يسبب تفاعلات جلدية ضارة خطيرة مميتة (التهاب الجلد التقشري، متلازمة ستيفنز-جونسون، النخر البشري السمي) — توقف عند أول ظهور للطفح الجلدي. تفاعلات ضارة رئيسية أخرى: الصدمة والتأق، نقص الخلايا المحببة/نقص الكريات البيضاء/فقر الدم الانحلالي/فقر الدم اللاتنسجي/نقص الصفيحات الدموية، متلازمة الغشاء المخاطي والعين، إصابة كلوية حادة/متلازمة الكبيبات/التهاب الكلية الخلالي (قد يكون مصحوباً بفرط بوتاسيوم الدم)، فشل القلب الاحتقاني، الالتهاب الرئوي الخلالي، قرح هضمي ونزيف/ثقب معوي، تضيق/انسداد الأمعاء الدقيقة أو الغليظة، التهاب الكبد الوبائي/الخلل الوظيفي الكبدي/اليرقان، نوبات الربو، التهاب السحايا العقيم، انحلال الربيدات. تفاعلات ضارة شائعة: ألم البطن، عدم الراحة في المعدة، الغثيان، القيء، فقدان الشهية، الإمساك، حرقة المعدة، بالإضافة إلى الوذمة، الطفح الجلدي/الشرى، والنعاس (في مسح 13486 حالة، كان معدل التفاعلات الضارة 3.03%، تهيمن عليه الأعراض المعوية بنسبة 2.25%). التفاعلات الدوائية: مضادات التخثر من الكومارين (الوارفارين — يتطلب خفض الجرعة)، المضادات الحيوية الجديدة من الكينولون (الإينوكساسين — قد تحدث تشنجات أحياناً)، الخافضات للسكر من السلفونيل يوريا (التولبيوتاميد — تعزيز التأثير الخافض للسكر)، مدرات الثيازيد (هيدروكلوروثيازيد — تخفيف التأثير المدر للبول/الخافض لضغط الدم)، مستحضرات الليثيوم (كربونات الليثيوم — قد ترفع مستويات الليثيوم في المصل مسببة سمية الليثيوم). تجنب الاستخدام المتزامن مع NSAID أخرى (بما في ذلك مثبطات COX-2 الانتقائية). المادة الفعالة مصنّفة وفق GHS كـ تهيج جلدي فئة 2، تهيج عيني شديد فئة 2، وسمية عضو مستهدف محدد (تعرض واحد، تهيج تنفسي) فئة 3 (H315/H319/H335)؛ ارتدِ قفازات واقية وملابس واقية وحماية تنفسية وعين/وجه أثناء التعامل، وتجنّب استنشاق الغبار.

للحصول على معلومات المنتج، يرجى الاتصال بنا. هذه المعلومات مرجعية فقط.